Введение
Гнездная алопеция (ГА) является распространенным хроническим органоспецифическим аутоиммунным воспалительным заболеванием с генетической предрасположенностью, характеризуется поражением волосяных фолликулов и ногтевых пластин у 66% больных, стойким или временным нерубцовым выпадением волос в области головы, лица и в других участках кожного покрова, оказывает выраженное отрицательное влияние на качество жизни пациентов [1–3]. ГА следует дифференцировать от других заболеваний, когда может наблюдаться сильное выпадение волос, ногтевые пластинки утолщаются и легко отходят от поверхности ногтевого ложа [4]. Частота встречаемости ГА у пациентов, обращающихся в дерматологические клиники, составляет от 0,7 до 3,9%. Заболеваемость оценивается в 1‒2% от общей численности населения. В общей популяции как у мужчин, так и у женщин заболевание развивается одинаково часто. Начало заболевания обычно происходит в детстве или в молодом возрасте, но может появляться в любой период жизни [5]. В пожилом возрасте, когда старение кожи становится безвозвратным биологическим процессом в организме, обусловленным стойкостью клеточных структур к свободно-радикальному повреждению и разрушительным влияниям внешней среды, у пациентов с ГА активные формы кислорода функционируют как вторичные клеточные передатчики, образуюшиеся в ходе физиологических процессов клеточного метаболизма [6, 7]. В патогенезе алопеции в первую очередь подчеркивается роль иммунной системы и аутоиммунной детерминации этого заболевания. ГА, будучи аутоиммунным заболеванием, находится в числе дерматозов, при которых как первичное нарушение барьера вызывает развитие иммунологических реакций, так и иммунологические реакции становятся причиной нарушения кожного барьера [8].
Особенности генетической предрасположенности к ГА
Более высокая частота ГА наблюдается у генетически родственных лиц. Триггерами для возникновения ГА может выступать окружающая среда, в то же время на распространенность клинической картины, рефрактерность к методам лечения может влиять присутствие и взаимодействие нескольких генов. В ряде исследований подчеркивается, что ГА имеет генетическую основу. В исследованиях у монозиготных близнецов зарегистрирована ГА с аналогичным временем начала и сходными паттернами выпадения волос. Выявлены семьи с несколькими поколениями лиц, страдающих ГА, что предполагает генетическую обусловленность заболевания [9, 10].
Эпидемиологические исследования дают основные доказательства наличия генов предрасположенности к ГА. Многочисленные исследования показывают, что ГА может чаще экспрессироваться у генетически родственных особей. Как правило, от 10 до 20% пациентов с ГА указывают по крайней мере еще на одного заболевшего члена семьи. Напротив, высказано предположение, согласно которому пожизненный риск экспрессии ГА в общей популяции составляет 1,7%. Семейная заболеваемость может быть значительно выше, чем сообщается в эпидемиологических исследованиях, поскольку выраженные психосоциальные последствия выпадения волос препятствуют некоторым пациентам обращаться за подтверждением диагноза [11].
Наблюдалась сильная связь между ГА и трисомией 21 (синдромом Дауна). Из 1000 пациентов и 1000 контрольных субъектов Дю Вивье и Манро наблюдали 60 случаев трисомии у 21 человека с АА против 1 в контрольной группе. Картер и Джегасотис выявили 19 случаев ГА у 214 пациентов с трисомией 21, и статистическая взаимо-связь дополнительно подтверждается в других исследованиях. Генетическая мутация аутоиммунного полиэндокринопатического синдрома 1-го типа ген аутоиммунного регулятора (AIRE) также связана с распространенностью ГА от 29 до 37%. Эти исследования предполагают, что локусы генов-кандидатов для предрасположенности к ГА могут присутствовать в 21-й хромосоме человека [9, 12].
Сообщалось также о связи ГА с другими аутоиммунными заболеваниями. От 7 до 27% пациентов с АА могут также иметь заболевания щитовидной железы, включая наличие зоба, микседему и тиреоидит Хашимото. Также сообщалось о совместной экспрессии витилиго и ГА в диапазоне от 4 до 9%. Однако статистическая значимость этих ассоциаций заболеваний по сравнению с соответствующими контрольными популяциями оспаривалась в других местах. В многочисленных отчетах о случаях подробно описывается сопутствующее наличие ГА с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет и миастения [13].
Есть несколько публикаций, в которых описывается связь ГА с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как витилиго или повышенная связь с сахарным диабетом 1 типа у родственников пациентов. Ряд исследователей показали, что тиреоидит Хашимото, как правило, чаще встречается у лиц, страдающих ГА [14].
Известно, что генетические варианты играют ключевую роль в развитии и прогрессировании заболевания. В частности, гены, которые опосредуют иммунологические ответы Т-клеток, нацеленных на аутоантигены волосяных фолликулов. Альфа-цепь рецептора интерлейкина-2 (ИЛ-2RA), который связывает ИЛ-2 и регулирует иммунные ответы Tregs, хорошо изучен на предмет его генетической связи с патогенезом ГА в разных популяциях.
В отношении ИЛ-2RA сообщалось, что rs3118470 является прогностическим маркером восприимчивости к ГА на основе анализа общегеномного ассоциативного исследования (GWAS) пациентов из Северной Америки и случаев из США и Центральной Европы. Кроме того, данные «случай–контроль» свидетельствуют о причастности rs3118470 к ГА среди китайской, иранской, немецкой и бельгийской популяций. В исследовании M.A. Alhamdi et al. показано, что варианты ИЛ-17RA rs879575 и ИЛ-31RA rs161704 не связаны с восприимчивостью к ГА среди иорданских пациентов [15–19].
N.AL-Aidan Laith et al. (2022) показали, что Toll-подобный рецептор 1 (TLR1) rs4833095, маннозосвязывающая белково-ассоциированная сериновая протеаза 2 (MASP2) rs2273346 и C11orf30 rs2155219 имеют значительную связь с восприимчивостью к ГА и cлужат потенциальными диагностическими и лечебными биомаркерами для ГА [20].
В недавних исследованиях выявлена связь между экспрессией микро-рибонуклеиновой кислоты (miR)-34а и ее вариантом rs266643 генотипов A/A и A/G с предрасположенностью к гнездной алопеции, что подтверждает потенциальное участие miR-34a в патогенезе ГА и возможную полезность этой биомолекулы в качестве потенциального молекулярного маркера для ГА [21].
Комплекс генов HLA при ГА
Гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) на хромосоме 6 человека кодируют белки основного комплекса гистосовместимости (MHC), важные для презентации антигенов и самопознание иммунными клетками. Антигены MHC класса I включают локусы HLA-B, HLA-C и HLA-A в этом порядке. MHC класса II кодируется генами в области HLA-D, которая подразделяется на кластеры генов HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR. Антигены MHC класса I экспрессируются почти на всех ядросодержащих клетках. CD8+ лимфоциты обладают способностью распознавать клеточные антигены, представленные в ассоциации с МНС класса I, через их Т-клеточные рецепторы. Напротив, антигены MHC класса II обычно экспрессируются на антигенпредставляющих клетках (APC), таких как макрофаги и клетки Лангерганса, и экспрессия может индуцироваться на других ядросодержащих клетках во время воспалительных процессов, таких как ГA. CD4+ лимфоциты могут распознавать комплексы антиген плюс MHC класса II на APC. Различные белки MHC могут обладать превосходными презентационными свойствами для конкретных антигенов по сравнению с другими комплексами MHC, следовательно, некоторые комплексы антиген-MHC будут более эффективными в их активации лимфоцитов, чем другие. Частично это может определять способность лимфоцитов реагировать на антиген(ы) волосяного фолликула, на который нацелен ГA, и может определять, насколько мощным будет иммунный ответ против конкретного антигена [9, 22].
Генетические исследования при других аутоиммунных заболеваниях показали, что аллели, кодирующие HLA, разделяются с определенными фенотипами заболевания. Однако при анализе гаплотипов HLA класса I серий A и B и ГA обнаружены противоречивые результаты. В некоторых исследованиях сообщается о статистически значимых ассоциациях, но другие исследования не выявили ассоциации с HLA класса I. Сообщалось, что каждый из HLA-A2, B40 и Aw32, B18 ассоциирован с ГА. Также были предложены ассоциации между HLA-B12 у финских пациентов, HLA-B18 – у израильтян, B13 и B27 – у россиян.
Исследования генетического анализа при ГА в основном были сосредоточены на генах HLA-D (кодирующих MHC класса II) как наиболее вероятной области для генов, которые регулируют восприимчивость, тяжесть или устойчивость к заболеванию. Наблюдались устойчивые ассоциации между гаплотипами класса II и ГА, включая DR4, DR5, DR7 и широкий антиген DQ3. Более поздние исследования показали, что аллель DRB1*1104 (DR11) присутствует со значительно повышенной экспрессией у пациентов с ГА, и это было подтверждено в других исследованиях. Аллель DRB1*0401 (DR4) была сильно связана с подгруппами тотальной и универсальной ГA. DQB1*0301 (DQ7 по серологии) также была значительно экспрессирована только в ассоциации с тотальной и универсальной ГA. Другие исследования предполагают наличие у ГА других аллелей DQB1, DQB1*0302, DQB1*0601 и DQB1*0603. В настоящее время существует консенсус в отношении того, что ГА имеет генетическую основу, но не всегда находится в семейной совокупности [9, 23].
Было высказано предположение, согласно которому продукты гена HLA, антигены MHC могут быть важны для презентации неизвестного антигена ГA. Часто обнаруживается аберрантная экспрессия белков MHC в волосяных фолликулах, пораженных ГА, но вопрос о ее истинном значении остается открытым. Существует еще много аллелей, кодирующих другие факторы как внутри иммунной системы, так и за ее пределами, которые могут иметь жизненно важное значение для развития ГА [9].
Гены, не связанные с HLA при ГА
Область гена HLA является лишь одним из нескольких локусов гена, участвующих в ГА, т.к. в других областях генома были проведены ограниченные исследования. Одно исследование показало связь между ГА и аллелем 25 аллельного полиморфизма для гена ИЛ-1rn на хромосоме 2 человека, который кодирует антагонист рецептора ИЛ-1. Результаты показали, что аллель 2 присутствовала у 41% контрольных по сравнению с 44% лиц с неоднородным ГА (66% у лиц с тотальной и 77% – с универсальной алопецией). Известно, что аллель 2 влияет на выработку ИЛ-1B. Ряд авторов идентифицировали генотип ИЛ-16-1,2 как значительно повышенный по частоте у лиц с обширным, но не частичным ГА, что дополнительно указывает на то, что тяжелая форма заболевания может быть связана с повышенной выработкой ИЛ-1B. Гены генотипов тяжелых (Gm) и легких (Km) цепей иммуноглобулинов на хромосоме 14 человека также были вовлечены в восприимчивость к ГА с предположением, согласно которому ИЛ-1B (ИЛ-1fi-1,2) и легкая цепь (Km-1,3) генотипы могут взаимодействовать, повышая восприимчивость к ГА. Полиморфизмы гена фактора некроза опухоли (ФНО) α или смежные гены в области HLA также могут влиять на восприимчивость к ГА. Вовлечение всех этих генных локусов в качестве генов, модифицирующих восприимчивость или тяжесть, согласуется с аутоиммунным патогенезом ГА. Совсем недавно исследование генетики ГА перешло к общегеномным ассоциативным исследованиям. Данные все еще остаются предварительными, но по крайней мере одно исследование 804 неродственных лиц, страдавших ГА, и 2229 контрольных показало потенциальную связь с семью различными локусами [9, 19, 24].
Исследования на моделях грызунов показали, что ГА является иммуно-опосредованным заболеванием и убедительно свидетельствуют о том, что механизм является аутоиммунным по своей природе. Вполне вероятно, что гены, модифицирующие восприимчивость к ГА и тяжесть заболевания, в первую очередь будут задействованы в иммунной системе, но другие гены восприимчивости могут контролировать функцию волосяных фолликулов. Из наблюдений на людях и животных моделях ГА можно описать как полигенное заболевание с переменным спектром тяжести. В то время как предыдущие исследования, по понятным причинам, были сосредоточены на области HLA и идентификации маркерных генов, выделяющихся с фенотипом ГА, существует явная необходимость в общегеномных ассоциативных исследованиях для определения дальнейшей восприимчивости к кандидатам, модификации степени тяжести и, возможно, локусов генов устойчивости. Анализ человеческой популяции предполагает, что потенциальные локусы генов могут располагаться на хромосомах 2, 6, 14 и 21. Тщательная классификация образцов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) на основе фенотипического представления выпадения волос у индивидуума может быть важной для определения подкатегорий ГА [9].
Мета-анализ исследований по ГА путем объединения данных двух общегеномных исследований ассоциации (GWAS) и репликации с дополненными данными иммуночипов в 3253 случаях показал, что наиболее сильной областью ассоциации является основной комплекс гистосовместимости, где определили 4 независимых эффекта, все из которых связаны с человеческим лейкоцитарным антигеном DR в качестве ключевого этиологического фактора. Вне основного комплекса гистосовместимости идентифицировали два новых локуса, которые превышают порог статистической значимости, содержащих ACOXL/BCL2L11 (BIM) (2q13); GARP (LRRC32) (11q13.5), а также третью номинально значимую область SH2B3 (LNK)/ATXN2 (12q24.12). Анализ экспрессии генов восприимчивости кандидатов в этих регионах демонстрирует экспрессию в соответствующих иммунных клетках и волосяном фолликуле. Результаты проведенного исследования раскрывают новые молекулярные пути, нарушенные при ГА, включая аутофагию/апоптоз, передачу сигналов трансформирующего фактора роста β регуляторные Т-лимфоциты (Tregs) и янус (JAK)-киназы [25].
Генетические исследования смогли подтвердить многие теории о патогенезе ГА. Ассоциация ГА с генами, участвующими в механизмах выведения активными формами кислорода, которые кодируют белки, связанные с опасностью, такие как стресс-индуцированные белки (MICA), связывающие белки (ULBP) и белки теплового шока (HSP), подтверждают теорию локального коллапса, в то время как ассоциация ГА с генами, участвующими в дифференцировке и функционировании регуляторных Т-клеток, подтверждает отсутствие центральной и периферической самотолерантности гипотез в патогенезе ГА. Гены, связанные с аутофагией, представляют собой новую категорию генов, связанных с восприимчивостью к ГА. Эти гены выполняют широкий спектр функций в иммунной системе, меланогенезе и цикле волос, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять их точную роль в патогенезе ГА [26, 27].
Заключение
Таким образом, проведенные исследования подтверждают многофакторную и полигенную природу ГА, при которой генетические факторы варьируются от этнической принадлежности, факторов окружающей среды и могут играть большую роль в патогенезе заболевания, являются потенциальными диагностическими и лечебными биомаркерами для ГА.
