Введение
Атопический дерматит (АтД) – многофакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [1]. АтД является заболеванием, в развитии которого главенствующую роль играют Th2, а также увеличение содержания интерлейкинов (ИЛ-4, -5, -13 и -31), что впоследствии приводит к IgE-опосредованной сенсибилизации [2].
Гнездная алопеция (ГА) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся выпадением волос, опосредованным CD8+Т-клетками. На первый взгляд иммунопатогенез этих заболеваний кажется разным. Однако АтД по сравнению с общей популяцией регистрируется у больных ГА в 2 раза чаще, что показано в крупномасштабном исследовании, в которое включены пациенты с АтД (n=104 832) в возрасте 15 лет и старше и пациенты (n=1 022 435) контрольной выборочной группы, не страдавшие АтД. Обнаружена тесная связь АтД с ГА (отношение шансов [ОШ]=5,11, 95% доверительный интервал [ДИ]: 4,75–5,49) [3]), подтвержденная и в других исследованиях [4].
Хотя ГА исторически классифицировалась как процесс, обусловленный преимущественно Th1, результаты локусов геномной восприимчивости и активации цитокинов подтверждают участие Th2-пути.
Соответственно, дупилумаб, антагонист рецептора ИЛ-4, подавляющий Th2-ответ, может представлять собой эффективный препарат для лечения тяжелых форм ГА [5].Стоить отметить, что, по данным систематических обзоров, имеется более сильная связь между более тяжелыми формами ГА и АтД [6].
Кроме того, получены убедительные данные об эффективности лечения очагов облысения у пациентов, страдающих атопической алопецией, блокатором ИЛ-4, -13 рецепторов (рекомбинантное человеческое моноклональное антитело дупилумаб) [7], однако эти исследования ограничены малой выборкой и практически не включали пациентов детского возраста.
Цель исследования: оценить эффективность дупилумаба у детей с ГА, страдающих АтД.
Методы
Проведено одномоментное ретроспективное исследование, инициированное и проведенное на базе отделения дерматологии с группой лазерной хирургии Центра детской дерматологии и лаборатории патологии кожи у детей Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей (Москва).
Для оценки эффективности лечения ГА использовалась шкала SALT (Severity Alopecia Tool), которая учитывает процент пораженной волосистой кожи и делит ее на 6 подклассов (S0 0%, S1<25%, S2 25–49%, S3 50–74%, S4 75–99% и С5 100%).
Для оценки эффективности лечения АтД использовался индекс площади поражения и тяжести АтД (EASI). Данный показатель основан на определении суммы показателей выраженности основных симптомов АтД: эритемы, инфильтрации, экскориаций и лихенификации, с учетом площади поражения кожного покрова.
Критерии включения: пациенты до 18 лет с установленным диагнозом «атопический дерматит» (L20, L20.8) и сопутствующим диагнозом «алопеция» (код по МКБ-10: L63, L63.0, L63.1, L63.2, L63.8, L63.9). Продолжительность выпадения волос – более 3 месяцев без верхнего предела продолжительности, пока есть основание полагать, что, по мнению исследователя, возможен повторный рост.
Критерий исключения (исключения целевых заболеваний):
1. Пациенты с историей или активным заболеванием кожи головы, таким как псориаз или себорейный дерматит.
2. Пациенты с активными заболеваниями или злокачественными новообразованиями и рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
3. Пациенты, о которых известно, что они инфицированы ВИЧ или гепатитом В или С.
4. Пациенты с анамнезом или признаками умеренной или тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности.
5. Пациенты с историей иммуносупрессии или историей рецидивирующих серьезных инфекций.
6. Пациенты, получающие одно или несколько сопутствующих лекарственных средств, которые вызывают как умеренное ингибирование CYP3A4, так и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол).
7. Пациенты с текущими симптомами тяжелых, прогрессирующих или неконтролируемых заболеваний почек, печени, гематологических, желудочно-кишечных, легочных, сердечных, неврологических или церебральных заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут подвергать субъекта неприемлемому риску для участия в исследовании.
8. Пациенты с опоясывающим герпесом или цитомегаловирусом, которые разрешились менее чем за
2 месяца до подписания документа об информированном согласии.
9. Пациенты, получившие какие-либо живые вакцины в течение 3 месяцев до предполагаемой первой дозы исследуемого препарата.
10. Пациенты с историей или симптомами, указывающими на перфорацию желудочно-кишечного тракта или заболевания, которые могут увеличивать риск перфорации желудочно-кишечного тракта, такие как язва желудка или дивертикулит.
11. Пациенты с любой серьезной бактериальной инфекцией в течение последних 3 месяцев, если лечение не было проведено с помощью антибиотиков, или любой хронической бактериальной инфекцией (например, хроническим пиелонефритом, остеомиелитом или бронхоэктазами).
12. Пациенты группы риска по туберкулезу.
Для статистического анализа мы использовали SPSS (SPSS Statistics) версии 19. Категориальные переменные представлялись как частоты и проценты, в то время как при описании количественных показателей непрерывные переменные описывались с указанием среднего арифметического их значения и стандартных отклонений.
Протокол исследования утвержден на заседании Локального этического комитета. Обязательным условием включения пациентов являлось подписанное информированное добровольное согласие законного представителем пациента или самого пациента (в возрасте старше 14 лет).
Средний возраст пациентов составлял 11,3±2,8 года (диапазон от 7 до 18 лет). Всего в исследовании приняли участие 12 пациентов, из них 7 девочек и 5 мальчиков. Средняя длительность заболевания до начала терапии составляла 24±3 месяца. Пациентам вводили дупилумаб путем подкожных инъекций в дозе 600 мг, а затем по 300 мг каждые 2 недели. Интервал был увеличен до 3 или 4 недель после ремиссии кожных высыпаний у нескольких пациентов. Средняя продолжительность лечения дупилумабом составила 24 недели (среднее значение – 29,4, диапазон – 20–54).
Клинические типы ГА включали тотальную алопецию у 3 пациентов, универсальную алопецию – у 10 и многоочаговую форму – у 8 пациентов.
Результаты
Средний показатель SALT у пациентов до начала леченияд составлял 71,9 и снизился до 25,2 после 24-недельного лечения дупилумабом. При этом у двух пациентов отмечалось полное отрастание волос (см. таблицу). У всех пациентов, получавших дупилумаб, наблюдался заметный регресс высыпаний на коже и значительное снижение показателя EASI. Их средний показатель EASI до начала лечения дупилумабом составлял 52,3 и снизился до 8,15. На основании этих результатов мы пришли к выводу, что дупилумаб продемонстрировал значительную эффективность и хорошо переносился пациентами с тяжелой формой ГА, у которых был диагностирован АтД.
Обсуждение
Ограничениями этого исследования являются небольшой размер выборки и ретроспективный дизайн. Необходимы дальнейшие проспективные исследования, чтобы подтвердить эффективность восстановления роста волос у пациентов с ГА, у которых диагностирован АтД.
Дупилумаб может эффективно подавлять Th2-пути через ингибирование передачи сигналов ИЛ-4 и ‐13 и одобрен для лечения тяжелых форм АтД. Ранее механизм действия дупилумаба в контексте ГА казался неясным, т.к. считалось, что иммунный ответ Th1-типа играет ключевую роль в патогенезе [8].
Однако недавние исследования иммунопатогенеза ГА выявили повышенную активацию ответов как Th1, так и Th2, а мета-анализ исследований геномных ассоциаций показал, что ИЛ‐13, ключевой цитокин, производный от Th2, был локусом восприимчивости к ГА, предполагая, что пациенты с ГА обладали генетическим фоном атопического заболевания.
Стоить отметить, что некоторые авторы также выдвинули гипотезу о том, что перекос Th2 у пациента с тяжелой формой АтД вызывает снижение и нарушение работы регуляторных Т-клеток, что приводит к развитию ГА [13].
Заключение
Полученные результаты свидетельствуют: дупилумаб может быть эффективным в лечении тяжелых форм ГА у детей с АтД.
Конфликт интересов. Н.Н. Мурашкин – получение исследовательских грантов от компаний Jansen, Eli Lilly, Novartis. Получение гонораров за научное консультирование от компаний Galderna, Pierre Fabre, Bayer, Leofarma, Pfizer, AbbVie, Amryt Pharma, Зелдис-Фарма. Э.Т. Амбарчян – получение исследовательских грантов от компаний Eli Lilly, Novartis, AbbVie, Amryt Pharma, Jansen, Pfizer, Celgene. Получение гонораров за научное консультирование от компании Mölnlycke Health Care AB. Остальные авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
