Введение
Поскольку старение населения земли прогрессирует в глобальном масштабе, деменция становится критической проблемой общественного здравоохранения. Деменция – многофакторный синдром, развивающийся в течение десятилетий до появления первых клинических проявлений. Текущие диагностические критерии подчеркивают когнитивные нарушения и прогрессирующее снижение повседневного функционирования как ключевые признаки деменции [1].
Сосудистая деменция (СД) – это нейрокогнитивное расстройство, которое представляет собой клинически значимые когнитивные нарушения, непосредственно связанные с сосудистым повреждением головного мозга, с выявленным рядом потенциальных факторов, способствующих его развитию. Понятие о том, что сейчас квалифицируется как СД, сильно изменилось с момента первого упоминания о деменции после апоплексического удара в древней литературе. На заре неврологии считалось, что апоплексия возникает исключительно в результате кровоизлияния и только в XVII в., когда вскрытие людей стало более распространенным явлением, появилась возможность отличить ишемический инфаркт головного мозга от кровоизлияния как причины мозгового инфаркта [2]. Одно из первых описаний важности артериосклероза при деменции в пожилом возрасте принадлежит немецкому психиатру E. Kraepelin, который в своем учебнике «Психиатрия» 1910 г. определил артериосклеротический психоз на основе описаний O. Binswanger и A. Alzheimer [3]. A. Alzheimerи и O. Binswanger ранее утверждали, что проявления сосудистых заболеваний в виде когнитивных дисфункций следует рассматривать отдельно от любого пареза. Они мало знали о последствиях своих открытий для современного определения сосудистых когнитивных нарушений. Систематическая идентификация этих поражений и их важность для познания сосудистых нарушений зависели от развития методов нейровизуализации и возникли намного позднее. С появлением в 1970-х гг. компьютерной томографии и несколькими годами позже магнитно-резонансной томографии (МРТ) стало возможным при жизни различать патологические признаки, связанные с деменцией [4]. Церебральная атрофия, «скрытые» инфаркты и гиперинтенсивность белого вещества впоследствии были определены как важные факторы, ведущие к развитию слабоумия независимо от клинических симптомов инсульта.
СД является второй по распространенности формой деменции после болезни Альцгеймера (БА); где на БА приходится 60–70%, на СД – 20% всех случаев деменции [5].
Этиология
Нейропатологические исследования демонстрируют, что деменция часто является результатом множественной этиологии со смешанной сосудистой, β-амилоидной и тау-патологиями, наблюдаемыми более чем в двух третях случаев [6]. Напротив, чистые формы СД встречаются редко, составляя лишь 5–10% случаев деменции [7].
Факторы риска СД в значительной степени совпадают с таковыми риска инсульта, наиболее заметным из которых является старение. Другие немодифицируемые факторы риска включают женский пол и наследственность [8]. Защитные модифицируемые факторы риска включают высшее образование, профессиональную деятельность, социальную, когнитивную и физическую активность. Деменция, когнитивные нарушения и цереброваскулярные заболевания имеют схожие модифицируемые факторы риска, такие как курение, злоупотребление алкоголем, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет и отсутствие физической активности [9]. Депрессия, начавшаяся в позднем возрасте, также связана с более высоким риском развития деменции всех причин, в т.ч. и СД [10]. По оценкам Комиссии журнала Lancet 2020 г. [9], если повлиять на эти модифицируемые факторы, то можно предотвратить или отсрочить до 12% случаев деменции среди населения в целом.
Поскольку СД сочетает различные сосудистые механизмы и изменения в головном мозге, а также имеет разные этиологию и клинические проявления, эта гетерогенность в определениях может влиять на результаты клинических исследований. Исследования СД особенно сложны и требуют всестороннего понимания лежащей в основе патофизиологии. Патофизиология повреждения головного мозга при СД сложна и основывается на множественных нейронных и сосудистых патологиях. Предлагаемые механизмы включают атеросклероз, заболевания мелких сосудов головного мозга, церебральную гипоперфузию, окислительный стресс и воспаление, эндотелиальную дисфункцию и нарушение гематоэнцефалического барьера [11]. Новые данные свидетельствуют о том, что холинергическая дегенерация влияет на снижение когнитивных функций при СД [12].
Диагностика
Неоднородность механизмов, ведущих к сосудистым когнитивным нарушениям, затрудняет разработку единых клинических и исследовательских критериев. Исторически СД ранее относилась к мультиинфарктной деменции, что отражало точку зрения, согласно которой основным ее механизмом является кумулятивная потеря тканей, связанная с повторным ишемическим инсультом. На основании патологоанатомических данных было установлено, что потеря от 50 до 100 мл этих тканей приведет к деменции. В течение многих лет использовались критерии сосудистой деменции Национального института неврологических расстройств и инсульта и Международной ассоциации исследований в области неврологии (NINDS-AIREN) [13]. Было показано, что эти критерии специфичны, но не чувствительны при патологоанатомическом подтверждении. Чем больше развиваются современные исследования, тем больше мы видим многогранность СД. У подавляющего большинства пожилых людей, у которых развивается деменция, в головном мозге обнаруживается множественная патология, проявляющаяся многочисленными повреждениями и дисфункцией сосудов, способствующих когнитивным нарушениям. С учетом множества возможных причин деменции и вероятности смешанной деменции, сочетающей БА и СД, вопрос заключается в том, верны ли существующие диагностические конструкции, основанные на одной этиологии [14]. Постепенно концепция СД превратилась в таковую сосудистых когнитивных нарушений, которая подчеркивает значение сосудистых изменений для любой степени когнитивных дисфункций: от незначительных или легких нарушений до продромальной и клинически развитой деменции. Термин «сосудистые когнитивные нарушения» (СКН) был введен для обозначения всех типов когнитивных нарушений, связанных с сосудистыми заболеваниями, включая мультиинфарктные и другие сосудистые заболевания, вызывающие деменцию, легкие когнитивные нарушения, не отвечающие критериям деменции, а также деменцию со смешанной сосудистой и нейродегенеративной патологиями [15].
Различия в клинических фенотипах и патофизиологии сосудов головного мозга затрудняют разработку унифицирующих критериев СКН. Несмотря на недавние попытки признать, что СКН редко возникают изолированно, современные диагностические критерии склонны рассматривать диагноз СКН как единственный этиологический фактор у конкретного пациента. В 2017 г. в рамках консенсусного исследования по классификации сосудистых нарушений когнитивных функций (VICCCS) международные эксперты по СКН представили согласованное определение СКН наряду с диагностическими критериями и рекомендациями по практическому применению [16]. Рабочая группа подтвердила ключевую роль структурной МРТ в выявлении легких СКН, основных подтипов СКН (постинсультная деменция, подкорковая ишемическая сосудистая деменция и мультиинфарктная деменция), смешанных СКН (сопутствующие сосудистые и нейродегенеративные патологии) и стадии риска. Исследователи также подчеркнули интеграцию нейровизуализации с оценкой основных когнитивных доменов (память, скорость обработки информации, исполнительные функции, речь и оптико-пространственные способности) и физического функционирования (например, повседневная деятельность) [16]. Хотя критерии VICCCS были направлены на стандартизацию диагностики СКН во всех исследованиях, существенная гетерогенность цереброваскулярных изменений и клинических проявлений СКН по-прежнему представляет серьезную проблему [17].
Визуализация головного мозга является краеугольным камнем для установления характера и тяжести сосудистого повреждения головного мозга. Различные методы нейровизуализации полезны, поскольку они могут помогать различать разные патофизиологические механизмы, лежащие в основе СКН у отдельных людей. Нейровизуализация в значительной степени используется для оценки степени, местоположения и типа присутствующего сосудистого поражения, а также для проведения дифференциальной диагностики. СД связана с множественным асимметричным дефицитом перфузии при мультиинфарктной деменции, и с помощью МРТ обычно выявляются признаки значительной сосудистой патологии головного мозга. Бремя атрофии и сосудистых поражений головного мозга должно быть взвешено в зависимости от возраста пациента. В общей популяции распространенность поражений белого вещества головного мозга увеличивается с 50% в возрасте 45 лет до 95% в возрасте 80 лет [18]. «Тихие» инфаркты головного мозга, лакуны, микрокровоизлияния, выраженные периваскулярные пространства и атрофия головного мозга также часто встречаются у людей с бессимптомным течением сосудистого процесса. Нейровизуализация – это быстро развивающаяся область медицины, и будущие достижения в методологии, вероятно, окажут существенную поддержку в повышении точности диагностики конкретных когнитивных расстройств [19]. Новые позитронно-эмиссионные томографические (ПЭТ) индикаторы, такие как амилоидные и тау-лиганды, обещают оказать значительное влияние на будущие исследования в области деменции. Хотя СД обычно изучают с помощью МРТ, сочетание МРТ и ПЭТ позволит выявлять пациентов со смешанной деменцией, при этом МРТ показывает поражения белого вещества, а ПЭТ – регионарные нарушения метаболизма глюкозы и отложение амилоида [20]. Функциональная нейровизуализация, в частности функциональная МРТ и ФДГ-ПЭТ, позволяют выявлять локализованные и/или диффузные метаболические нарушения и эффективны для дифференциации СД от дегенеративной, такой как БА.
У лиц с СД обычно имеются признаки предшествующих инсультов и диффузных поражений белого вещества, вариабельность размеров и распределения которых может отражать различия в этиологии и тяжести патологии. Т1-взвешенная МРТ используется для визуализации атрофии, тогда как Т2-взвешенная МРТ помогает визуализировать лакунарные инфаркты и гиперинтенсивность белого вещества головного мозга [21].
Характеристика когнитивного дефицита при СКН является сложной задачей из-за высокой гетерогенности локализации и тяжести цереброваскулярных поражений (например, микроинфаркта, поражений белого вещества) [17]. Расположение, количество и размер очагов или инфарктов мозга определяют, возникнет ли деменция и как это поражение мозга повлияет на когнитивное и физическое функционирование человека. Когнитивные проявления при СД неоднородны. Традиционно типичным фенотипом СД считают выраженную умственную заторможенность и исполнительную дисфункцию в сочетании с нарушением походки и недержанием мочи. Однако могут быть затронуты все когнитивные сферы, что, вероятно, также зависит от характера и локализации сосудистого повреждения головного мозга [22]. Значительный неврологический дефицит, вызванный острым макрососудистым инфарктом или внутримозговым кровоизлиянием, влияет на оценку когнитивных функций, особенно в остром состоянии. Более того, в отличие от БА, при которой со временем ожидается снижение когнитивных функций, часто первоначальные когнитивные трудности после инсульта могут уменьшаться, а затем стабилизироваться [23].
На ранних стадиях болезни возникают личностные изменения, появляется склонность к подозрениям и конфликтам. Депрессия и апатия нередки при СД, тогда как галлюцинации и бред менее выражены [24]. В исследовании поведенческих и психопатологических симптомов при СД с использованием нейропсихиатрического опросника NPI M.A.O. Santos et al. [25] сообщили о наличии таких симптомов у 81,1% пациентов, причем апатия наиболее часто встречалась у 56,6% больных. Не менее специфичны бесцельная двигательная активность, когда пациенты ходят из угла в угол, перекладывают вещи с одного места на другое, уходят из дому. Среди других поведенческих нарушений отмечаются вспышки речевой или физической агрессии, неопрятность, нарушения пищевого поведения.
Лечение
В настоящее время не существует препаратов, специально одобренных для лечения СД основными западными регулирующими органами (FDA США и EMA). Тем не менее в доклинических исследованиях был изучен ряд потенциальных терапевтических целей при СД, включая воспаление, окислительный стресс и нейрососудистую связь [26]. Для функционального восстановления пациентам с СД потребуются средства как против деменции, так и против лечения основных цереброваскулярных проблем. Текущие стратегии ведения пациентов с СД включают симптоматическое лечение СКН и СД, управление факторами риска и нефармакологические подходы, направленные на предотвращение прогрессирования СКН при СД [27].
Тенденция разработки лекарственных препаратов для лечения СД изменилась с течением времени на основе растущего понимания патофизиологии заболевания и достижений в диагностике. Исследований новых препаратов для улучшения когнитивных функций или облегчения НПС при СД гораздо меньше, чем при БА. Испытания лекарственных средств при СД совпадают с таковыми лекарственных средств, направленными на функциональные исходы при цереброваскулярных заболеваниях. Однако инвестиции международных фармацевтических компаний в новые препараты для лечения СД остаются недостаточными. Недавно в РФ было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование препарата Проспекта в параллельных группах из 406 пожилых пациентов с легкой/умеренной стадией СД. Результаты исследования показали, что Проспекта по сравнению с плацебо значимо эффективен в лечении когнитивных, поведенческих и психических нарушений у пациентов с СД [28].
Как было рассмотрено ранее, СКН часто сочетаются с БА, поэтому использование ингибиторов АХЭ и мемантина для лечения пациентов с двойной патологией представляется логичным. Что касается когнитивного воздействия при СД, клинические испытания были проведены с препаратами, воздействующими на холинергическую систему, такими как ингибиторы холинэстеразы и мемантин, антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA). Недавний мета-анализ Кокрейна представил доказательства от умеренной до высокой достоверности, что донепезил в дозах 5 и 10 мг и галантамин оказывают ограниченное положительное влияние на когнитивные функции людей с СКН, величина которого, вероятно, не является клинически значимой [29]. Использование ингибиторов холинэстеразы при СД ограничено их побочными эффектами, в т.ч. повышением смертности пациентов [30]. В 2020 г. 5-я Канадская консенсусная конференция рекомендовала использовать ингибиторы АХЭ для лечения СКН у отдельных пациентов, которым разъяснены преимущества и вред этих препаратов [31].
Мемантин является классическим и неконкурентным потенциалзависимым антагонистом NMDA-рецепторов [32]. Было продемонстрировано, что мемантин преимущественно предотвращает чрезмерную непрерывную экстрасинаптическую активацию заболевания NMDA-рецепторов, следовательно, предотвращает гибель нейрональных клеток, вызванную эксайтотоксичностью, без нарушения физиологической синаптической активности. Данные доклинических исследований показывают, что мемантин оказывает положительное влияние на нейропатологию головного мозга при БА, а также подавляет продукцию β-амилоида, агрегацию или последующие нейротоксические последствия частично за счет блокады экстрасинаптических NMDA-рецепторов [33]. Кроме того, C.G. Parsons et al. [34] продемонстрировали, что после длительного лечения мемантин накапливается в фосфолипидной мембране и может оказывать модулирующее действие на ее текучесть. Этот эффект также может модулировать активность мембраносвязанных ферментов, таких как предшественник β-белка амилоида и фермент, расщепляющий амилоидный белок β-секретазу-1 (BACE-1), что, вероятно, объясняет анти-амилоид-β-эффекты мемантина. Поскольку чрезмерная стимуляция NMDA, вызванная ишемией, приводит к эксайтотоксичности, мемантин может защищать от дальнейшего повреждения при сосудистых когнитивных нарушениях, блокируя патологическую стимуляцию NMDA-рецепторов [35]. В недавнем систематическом обзоре терапии СКН B.R. Jin и H.Y. Liu [36] показали, что мемантин был единственным препаратом, показавшим значимую разницу в динамике состояния при оценке общего клинического впечатления и продемонстрировавшим довольно хорошую безопасность.
В двух ранее проведенных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях проанализирована эффективность мемантина при легкой и умеренной выраженности СД. В обоих исследованиях были получены сходные результаты. Отмечались статистически значимые изменения когнитивных функций и тенденция к улучшению функционального состояния пациентов спустя 28 недель терапии. При этом более значимые положительные эффекты мемантина наблюдались в подгруппах пациентов с исходно большей выраженностью деменции. Мемантин показал хорошую переносимость с частотой возникновения побочных эффектов, сравнимой с плацебо [37, 38].
В отечественном исследовании Е.Б. Любова [39] изложены результаты 24-недельного многоцентрового открытого натуралистического исследования, целью которого была оценка клинико-функциональной и экономической эффективности Акатинола мемантина при лечении умеренной и тяжелой деменции СД и БА в повседневной психогериатрической практике. Случаи сосудистой деменции прео-бладали в анализируемой выборке и составляли 58,4%. Отмечено улучшение общего состояния пациентов при лечении мемантином по сравнению с контрольной группой. Констатировано сходство положительной динамики при СД и БА, касающейся улучшения когнитивных возможностей, симптоматического воздействия на психиатрические и поведенческие симптомы, а также на функциональное состояние пациентов. Ресурсосберегающий эффект мемантина по сравнению с обычным лечением, по мнению автора, проявляется в облегчении бремени ухода за больным медперсоналом как профилактики «выгорания» и в снижении субъективного бремени семьи по выписке пациента (снижение дистресса).
Следует отметить, что в России одобрено использование мемантина (Акатинол мемантин, 10 мг) для лечения сосудистой деменции всех степеней тяжести. При этом важно подчеркнуть, что, согласно актуальным Клиническим рекомендациям Минздрава России, пациентам с СД показано назначение мемантина в дозе 20 мг/сут. для коррекции когнитивного дефицита и улучшения общего функционирования.
В 2023 г. в России завершено многоцентровое открытое сравнительное рандомизированное исследование [40], оценивавшее клиническую эффективность и безопасность 20 мг Акатинола мемантина (однократный прием) по сравнению с 10 мг Акатинола мемантина (двукратный прием) для пациентов с умеренной и умеренно тяжелой СД (MMSE-баллы 10–20 и показатель ишемии Хачинского ≥7 баллов). Были включены 130 пациентов по 65 человек в каждую группу. Пациенты были сопоставимыми по исходным демографическим и клиническим характеристикам. Изменения суммарного балла по шкалам ADAS-cog и MMSE были статистически значимыми в обеих группах по сравнению с исходными показателями в отсутствие достоверных различий между группами. Отмечено статистически значимое улучшение по шкале общего клинического впечатления (CGI) в обеих группах. Показаны удовлетворительная безопасность и хорошая переносимость препарата в обеих группах. Возможность использования при СД препарата Акатинол мемантин 20 мг позволит пациенту и ухаживающему за ним лицу сделать более удобным постоянный ежедневный прием препарата.
Заключение
Таким образом, СД является одной из основных форм деменции в пожилом возрасте после БА и представляет собой сложное нейрокогнитивное расстройство, связанное с сосудистыми повреждениями мозга. Новые диагностические подходы, усовершенствованные методы нейровизуализации играют ключевую роль в идентификации и дифференциации сосудистых нарушений от других видов деменции. Это позволяет более точно оценивать степень и местоположение сосудистых поражений, что очень важно для корректной диагностики и планирования лечения. Продолжаются исследования новых фармацевтических препаратов и подходов, направленных на улучшение когнитивных функций и замедление прогрессирования СД. Интеграция данных из различных исследований и клинической практики помогает в разработке унифицированных и эффективных стратегий терапии этого сложного заболевания. В целом прогресс в понимании патофизиологии СД и развитие новых диагностических и терапевтических подходов открывают новые возможности для улучшения ухода за пациентами и снижения общего бремени деменции в обществе.
