Введение
Синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (синдром Лайелла) являются редкими и опасными для жизни кожно-слизистыми заболеваниями, характеризующимися эпидермальным и мукозальным некрозом. В 1922 г. Стивенс и Джонсон впервые сообщили о двух случаях диссеминированных кожных высыпаний, связанных с эрозивным стоматитом и тяжелым поражением глаз. В 1956 г. описаны пациенты с потерей эпидермиса вследствие некроза и введен термин «токсический эпидермальный некролиз». Поскольку ССД и ТЭН имеют общую клиническую картину, гистопатологические данные, этиологию, факторы риска и механизмы, их рассматривают как варианты тяжести одного заболевания, которые различаются только степенью отслоения кожи на площади поверхности тела [1]. ССД/ТЭН относятся к редким, но опасным для жизни заболеваниям; в тяжелых случаях острая фаза может сопровождаться различными системными осложнениями, в т.ч. полиорганной недостаточностью. Смертность от ССД составляет не менее 15%, причем эта цифра возрастает до 49% при развитии ТЭН; общая же смертность от ССД/ТЭН составляет около 22%. Помимо значительной смертности ССД/ТЭН характеризуется тем, что у выживших после острого заболевания часто развиваются значительные долгосрочные последствия [2]. Показатель заболеваемости ССД/ТЭН колеблется от 0,4–1,2 до 6 случаев на 1 млн человек в год. Этот синдром встречается в любом возрасте, преимущественно у людей 20–40 лет. Сведения о гендерных различиях заболеваемости противоречивы, но все же большинство исследователей отмечают преобладание патологии у женщин [3]. Чаще всего ССД и ТЭН возникают в ответ на применение лекарственных средств (ЛС) и характеризуются отслойкой эпидермиса и образованием волдырей. ССД и ТЭН являются фенотипами одной и той же нозологии и отражают тяжесть заболевания, согласно объему поражения кожи и слизистых оболочек, а в некоторых случаях – этапность развития заболевания. При ССД заболевание, как правило, протекает с менее обширной площадью поражения кожных покровов. При ТЭН поражение носит уже распространенный характер, вплоть до тотального [2]. Кожно-слизистые реакции, сопровождающиеся ССД/ТЭН, редки и потенциально опасны, с учетом этого знания более глубокое изучение этиопатогенеза и подходов к ведению этих пациентов весьма целесообразно.
Этиологические и патогенетические особенности
Патогенез ССД и ТЭН связаны с нарушенной способностью обезвреживать реактивные промежуточные лекарственные метаболиты [4]. Для заболевания характерен скрытый период между приемом препарата и развитием клинической картины (от 2 до 8 недель), необходимый для формирования иммунного ответа. Среди ЛС, при приеме которых чаще развивается синдром ССД/ТЭН, выделяют сульфаниламиды, аллопуринол, фенитонин, карбамазепин, фенибутазол, пироксикам, хлормазанон, пенициллины [5].
Среди триггерных факторов (индукторов) ССД/ТЭН в детском возрасте рассматривают в первую очередь следующие инфекции: вирусные (вирус простого герпеса 1-го, 2-го типов, вирус Эпштейна–Барр [ВЭБ], цитомегаловирус [ЦМВ], аденовирус, парвовирус В19, вирусы гриппа, вирус Коксаки, вирусы кори, эпидемического паротита, ветряной оспы, гепатита, вирус иммунодефицита человека [ВИЧ], бактериальные респираторные (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycobacterium tuberculosis) и кишечные (сальмонеллез, иерсиниоз), грибковые (Pneumocystis jirovecii, Histoplasma capsulatum, дерматофиты) [6].
ССД является системным иммунным повреждением тканей, развивающимся, как правило, у лиц с генетической предрасположенностью. Известно, что различные факторы окружающей среды, эндогенные факторы стимулируют усиленный врожденный иммунный ответ и нейроваскулярную дисрегуляцию [7]. Полагают, что антигенный комплекс метаболитов с определенными тканями хозяина инициирует иммунный ответ [4]. ССД опосредуется антителонезависимой гиперчувствительностью замедленного типа (IV типа) с участием цитотоксических T-лимфоцитов (Т-киллеров), главная функция которых в организме – лизис поврежденных клеток. Некоторые исследователи предполагают участие иммунокомплексных реакций (III тип реакции гиперчувствительности). Патогенез неконтролируемой, катастрофической гибели базальных кератиноцитов кожи и эпителия слизистых оболочек до конца не ясен. Активно изучаются два пути развития массивного апоптоза кератиноцитов: внешний путь – Fas-индуцированный (с участием рецепторов) и внутренний – перфорин/гранзим-опосредованный (собственный с участием митохондрий). Т–клеточный рецептор, взаимодействуя с инфекционными антигенами, ЛС (или их метаболитами) или триггерами, индуцирует на поверхности эффекторных клеток экспрессию гена FasL и, связываясь на клетках-мишенях с Fas-рецептором (наиболее изученный рецептор смерти), активирует ICE-протеазы (interleukin-1-betaconverting enzime): сначала перфорин открывает в плазматической мембране высокопроницаемые каналы (поры) или они образуются при разрыве митохондриальной мембраны (повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий является ключевым событием данного пути апоптоза), а затем через них внутрь клеток (в цитозоль) проникают гранзимы (смесь сериновых протеаз), активирующие каспазы (внутриклеточные цистеиновые протеазы) – развивается апоптоз [6].
Гистологически различают повреждения эпидермиса от апоптоза отдельных клеток до сливного эпидермального некроза. Эпидермальные изменения связаны с базальноклеточной вакуолярной дегенерацией и образованием субэпидермальных пузырьков или булл. В процесс могут вовлекаться придаточные структуры, такие как потовые протоки и волосяные фолликулы. В дерме часто имеется только слабовыраженный, преимущественно периваскулярный, инфильтрат из лимфоцитов и гистиоцитов, редко единичных эозинофилов. Системное поражение трудно отличить от вторичных осложнений, вызванных ССД/ТЭН. При системном поражении встречаются обширные субэпидермальные кровоизлияния, отложение гемосидерина, полностью отслоенный некротический эпидермис без значительных воспалительных инфильтратов [2]. Кожный некроз ССД/ТЭН, как правило, вызван острым апоптозом эпидермальных кератиноцитов. Хотя точная патофизиология до конца не изучена, считается, что существует сниженная способность организма выводить промежуточные метаболиты лекарств, что вызывает иммунный ответ с участием цитотоксического секреторного белка гранулизина и взаимодействия пары лигандов рецептора смерти Fas–FasL с клетками эпидермиса и слизистой оболочки [8, 9].
Клинические проявления
Согласно современным представлениям, выделяют следующие варианты синдрома ССД/ТЭН: ССД («малая форма ТЭН»), когда размер площади отслоения эпидермиса занимает не более 10%; промежуточная, или переходная, форма ССД/ТЭН – перекрестный (overlap) синдром, когда размер площади отслоения эпидермиса занимает 10–30%; токсический эпидермальный некролиз, сопровождается массивным эпиермолизом на площади более 30% поверхности тела [3].
В типичных случаях манифестации ССД предшествует клиническая картина банального острого респираторного заболевания (ОРЗ) с признаками поражения верхних дыхательных путей: стойкая лихорадка, симптомы интоксикации, боли в горле, мышцах и суставах; продромальный период может длиться от 1 суток до 3 недель. Дальнейшие события развиваются внезапно и стремительно: на коже лица, предплечий, голеней, кистей и стоп, в межпальцевых промежутках появляются высыпания [6].
Клиническая картина характеризуется появлением множественных полиморфных высыпаний в виде багрово-красных пятен с синюшным оттенком, папул, пузырьков, мишеневидных очагов. Очень быстро (в течение нескольких часов) на этих местах формируются пузыри размером до ладони взрослого и больше; сливаясь, они могут достигать гигантских размеров. Покрышки пузырей сравнительно легко разрушаются (положительный симптом Никольского), образуя обширные ярко-красные эрозированные мокнущие поверхности, окаймленные обрывками покрышек пузырей. Иногда на коже ладоней и стоп появляются округлые темно-красные пятна с геморрагическим компонентом [5].
Площадь отслоения эпидермиса при обширных поражениях в разных анатомических областях у детей старше 15 лет определяют, используя «правило девяток», а у детей младше 15 лет – «правило ладони» (1%), и выражают в процентах от общей поверхности тела пациента. Поражается преимущественно кожа лица, дистальных отделов конечностей и туловища, однако кожа волосистой части головы всегда интактна [6].
Для ССД характерно вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек, особенно в области естественных выходных отверстий [6].
Наиболее тяжелое поражение наблюдается на слизистых оболочках полости рта, носа, половых органов, коже красной кайме губ и в перианальной области, где появляются пузыри, которые быстро вскрываются, обнажая обширные, резко болезненные эрозии, покрытые сероватым фибринозным налетом. На красной кайме губ часто образуются толстые буро-коричневые геморрагические корки. При поражении глаз наблюдается блефароконъюнктивит, возникает риск развития язвы роговицы и увеита [5].
При развитии стоматита пациенты жалуются на боль и жжение, повышенную саливацию, чувствительность при глотании (отказываются от приема пищи), затруднение артикуляции; элементы сыпи и эрозии обнаруживаются в преддверии рта, на небе, внутренней поверхности щек, небных дужках, задней стенке глотки, гортани; наблюдается отечность языка [6].
Урогенитальное поражение возникает примерно в 70% случаев у женщин и мужчин с ССД/ТЭН, что приводит к эрозиям мошонки/половых губ, полового члена/вульвы, дизурии, гематурии, задержке мочи и дальнейшим последствиям: уретральный стеноз и рубцевание; ксероз; фимоз; диспареуния; хроническая боль; кровотечения; сексуальная дисфункция; бесплодие, тревога [2].
Разнообразие клинических проявлений и множество триггерных факторов способствуют неуловимому характеру патофизиологии [10]. Обширная отслойка эпидермиса при ССД/ТЭН сопровождается терморегуляторной дисфункцией, большими потерями жидкости и гемодинамической нестабильностью, полиорганной недостаточностью, системным сепсисом как наиболее частой причиной смерти. Острая почечная недостаточность может возникать на ранней стадии ССД/ТЭН из-за гипоперфузии и острого тубулярного некроза [2].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз при ССД/ТЭН является важным этапом диагностики, и похожие клинические варианты могут встречаться при самых разнообразных кожных заболеваниях.
При мультиформной экссудативной эритеме (МЭЭ) наблюдаются поражение слизистой оболочки и образование волдырей на коже с отслойкой эпидермиса <10% площади поверхности тела (ППТ). Однако в отличие от ССД поражения кожи при МЭЭ состоят из типичных мишеней или приподнятых атипичных мишеней, преимущественно локализованных на конечностях. Отличием МЭЭ от ССД/ТЭН является триггерный фактор, обусловливающий возникновение патологии: МЭЭ в основном связана с реактивацией вируса простого герпеса и редко с ЛС; ССД/ТЭН обычно вызывается ЛС, редко инфекцией [11].
Пузырчатка обыкновенная обычно начинается с болезненных изъязвлений слизистой оболочки, особенно ротовой полости. Эти язвы существуют длительное время, некоторые язвы могут исчезать, но новые поражения продолжают появляться. В дальнейшем у пациентов в течение следующих недель или месяцев (в среднем период отсрочки – 4 месяца) развиваются поражения кожи, не вызывающие зуда [11].
Фиксированная токсидермия (ФТД) обычно представляет собой поражение кожи, выражающееся эритематозными круглыми пятнами, бляшками или буллами с несколько более темным (темно-серым) центром и характеризующееся постоянными рецидивами в том же месте после повторного воздействия определенного препарата, часто с увеличением ППТ при каждом рецидиве. ФТД сначала проявляется в виде красной или фиолетовой круглой бляшки с темно-серым центром. Элементы могут быть одиночными, диффузными или локальными скоплениями. ФТД может появляться на любом участке кожи, но чаще всего на участках с тонкой кожей, таких как слизистая оболочка губ, гениталий и перианальных участков. Высыпания часто появляются в области поврежденной кожи, например после ожогов, укусов и зажившего инфекционного поражения вирусом простого герпеса. Элементы сыпи возникают в течение 1 недели после первого воздействия препарата, а при последующем воздействии – гораздо быстрее: от 30 минут до 8 часов. ФТД обычно протекает бессимптомно, но может быть болезненной или зудящей. Обычно она проходит через несколько недель после прекращения приема препарата, но поствоспалительная гиперпигментация при этом может продолжаться еще в течение значительного периода времени, вплоть до нескольких месяцев. Клинические особенности, которые могут помочь отличить ФТД от ССД/ТЭН, заключаются в следующем: 1) образование волдырей обычно затрагивает лишь небольшой ППТ, а между крупными волдырями имеются значительные участки неповрежденной кожи; 2) эрозивное поражение слизистой оболочки встречается редко и при проявлении протекает легко; 3) пациенты обычно не чувствуют себя больными; 4) как правило, общее состояние здоровья намного лучше, чем у пациентов с ССД/ТЭН, возможно появление лихорадки; 5) в большинстве случаев клинические проявления ограничиваются местной реакцией [11].
Эксфолиативный дерматит представляет собой диффузную эритему и шелушение кожи, поражающие более 90% общей поверхности тела. Эритродермия может возникать спонтанно или развиваться в течение нескольких месяцев. Быстрое наступление эксфолиативного дерматита в качестве более вероятной причины может быть диагностировано в пользу приема лекарственных препаратов. Клинически у пациентов появляется генерализованная эритема, часто с шелушением. Признаки включают озноб, в т.ч. из-за терморегуляторной дисфункции. Часто наблюдается отек, особенно в нижних конечностях. При осмотре может отмечаться тахикардия, возможны нарушения ритма сердца, иногда диспепсия, зуд. Диффузная алопеция, кератодермия, дистрофия ногтей и потеря веса являются более распространенными при хроническом состоянии [12]. Следует помнить, что в патогенезе алопеции в первую очередь подчеркивается роль иммунной системы, аутоиммунной детерминации и связи с другими аутоиммунными заболеваниями [13]. Пожилые пациенты часто гемодинамически нестабильны и подвержены высокому риску сердечной недостаточности, дыхательной недостаточности, повышенной проницаемости капилляров, почечных дисрегуляций и отрицательному азотистому балансу [12]. Старение кожи является частью необратимых биологических процессов, протекающих в организме и обусловленных генетическими нарушениями, устойчивостью клеточных структур к окислительному повреждению (свободными радикалами), а также агрессивным воздействием внешней среды [14].
Синдром стафилококковой «ошпаренной» кожи возникает в результате расщепления кожи эксфолиативными токсинами, которые вырабатываются золотистым стафилококком из отдаленного инфекционного очага. Таким образом, бактерии-возбудители не обнаруживаются при обычной гистологии, если только нет вторичной инфекции кожи, что нередко встречается у любого пациента с открытыми эрозиями и хронической колонизацией золотистым стафилококком. Как ССД/ТЭН, так и синдром стафилококковой «ошпаренной» кожи имеют положительный истинный симптом Никольского, при котором применение бокового давления приводит к отделению эпидермиса от дермы. Клинические особенности синдрома стафилококковой «ошпаренной» кожи включают отсутствие поражения слизистой оболочки, склонность к появлению корок в складках кожи и периоральной области. Ключевым отличительным признаком является гистологический: уровень поражения слоев кожи, на котором возникает волдырь при синдроме стафилококковой «ошпаренной» кожи, более поверхностный, это происходит между зернистым и роговым слоями [11]
Подходы к лечению и прогноз
Наиболее важным аспектом лечения ССД/ТЭН являются раннее распознавание заболевания, быстрое выявление и отмена приема препарата, спровоцировавшего развитие заболевания, что увеличивает выживаемость при коротком периоде его полувыведения. Рекомендовано в сомнительных случаях с целью устранения провоцирующего фактора отменить прием всех препаратов, не являющихся жизненно необходимыми, и в особенности тех, прием которых был начат в течение последних 8 недель [5]. Ведущее место в протоколах ведения пациентов с ССД/ТЭН занимают системные глюкокортикостероиды (ГКС), способные подавлять клеточно-опосредованную иммунную реакцию на ранних стадиях болезни и уменьшать вероятность развития аутоиммунных осложнений.
С целью купирования клинических симптомов заболевания в течение 7–10 дней назначается внутримышечно или внутривенно преднизолон 1–2 мг/кг в сутки или дексаметазон 12–20 мг в сутки. Также может быть рекомендовано назначение инфузионной терапии: калия хлорид+натрия хлорид+магния хлорид 400,0 мл или натрия хлорид 0,9% 400 мл – внутривенно капельно на курс 5–10 вливаний. Допустимо чередование различных схем. В случаях недостаточной эффективности ГКС для системного применения рекомендуется введение внутривенных иммуноглобулинов в дозе ≥2 г/кг/сут. Введение высоких доз (≥2 г/кг/сут) внутривенных иммуноглобулинов в течение первых 3 суток от начала заболевания снижает уровень летальности в 1,7 раза. Возможно назначение циклоспорина А перорально в дозе 3 мг/кг/сут в течение первых 10 дней, затем 2 мг/кг/сут 10 дней и 1 мг/кг/сут еще 10 дней [5]. Необходимые доступ и госпитализация в отделение интенсивной терапии или ожоговое отделение имеют решающее значение для мониторинга, ухода за ранами и лечения этих пациентов с учетом сложности состояния этих пациентов и высокой остроты потребностей в медицинском обслуживании. Кроме того, необходимо участие многопрофильной команды, включающей врачей-дерматоловенерологов, офтальмологов, гинекологов, урологов, гастроэнтерологов, отоларингологов, пульмонологов, специалистов по интенсивной терапии, уходу за ранами и питанию [15].
В начальном периоде высокоэффективна пульс-терапия. Однако в случаях предшествовавшего триггерного воздействия вирусной (герпетической) инфекции ГКС или не применяются вовсе, или применяются невысокие суточные дозы короткими курсами [6]. Пациенты с ССД/ТЭН нуждаются в уникальном уходе, т.к. предупреждающие признаки прогрессирования заболевания или системных осложнений могут быть непреднамеренно упущены из виду, что приведет к увеличению заболеваемости и смертности. Известно, что среди лекарств, которые используются для лечения ССД/ТЭН. С целью ухода за пациентами с ССД/ТЭН следует предупреждать предотвращение потери жидкости, поддержание терморегуляции организма, предотвращение вторичного инфицирования и снижение к минимуму риска образования рубцов [2, 15].
Накопленный международный клинический опыт позволил определять следующие потенциальные прогностические маркеры летальности при ССД/ТЭН: задержка перевода в специализированное отделение; увеличение возраста пациента; увеличение общего вовлечения ППТ; наличие септицемии и возникновение стойкой гранулоцитопении (продолжительность нейтропении более 5 дней), гипоальбуминемия (менее 20 г/л) [2].
Тяжесть ССД/ТЭН предлагается оценивать в течение первых 24 часов наблюдения по шкале прогноза летального исхода (SCORTEN) по сумме баллов оценки 7 независимым факторам риска: возраст >40 лет, отслойка кожи >10%, частота сердечных сокращений >120 ударов в минуту, наличие гематологических и онкологических заболеваний, уровень мочевины в крови >10 ммоль/л, уровень глюкозы в крови >14 ммоль/л, уровень бикарбоната в крови <20 ммоль/л. Каждый фактор соответствует одному баллу, высокая сумма баллов коррелирует с высокой летальностью (1 балл – 3,2%, 5 баллов – 90%). Показано, что раннее выявление и немедленная отмена значимого причинного фактора (в частности, ЛС) напрямую связаны с благоприятным прогнозом заболевания [6].
К критериям ухудшения прогноза ССД/ТЭН по SCORTEN относятся пожилой возраст, выраженная сопутствующая патология и высокая (более 30%) ППТ [2].
Заключение
Таким образом, ССД/ТЭН представляют собой тяжелые лекарственно-индуцированные реакции гиперчувствительности, характеризующиеся распространенным эпидермальным некрозом, эрозиями слизистой оболочки и системными проявлениями. Акцент на мультидисциплинарный подход, поддерживающую терапию высокой остроты и интенсивный мониторинг могут помочь оптимизировать уход за пациентами с ССД/ТЭН и разработать более единообразный подход к лечению в различных медицинских организациях. Необходимы дальнейшие исследования эффективности различных схем терапии с разработкой расширенных рекомендаций для разной тяжести течения заболевания с учетом сопутствующих состояний.
