Введение
В последние годы подход к лечению артериальной гипертензии (АГ) у пожилых пациентов несколько изменился. Он стал более жестким и преду-сматривает более интенсивное снижение артериального давления (АД). Изменение взгляда на лечение АГ у пожилых категорий пациентов связано прежде всего с завершением исследований (SPRINT, STEP), показавших, что интенсивный контроль за АД в возрастных группах 65 лет и старше позволяет существенно улучшать прогноз пациентов [1, 2]. Нужно только отметить, что в большинстве исследований, касающихся пожилых и старых пациентов, в качестве показателей эффективности лечения АГ рассматривались риск инсульта, а также риски сердечно-сосудистых событий. Для достижения цели снижения общей смертности, как правило, требуется пролечивание нескольких сотен пациентов [3]. Таким образом, для пожилых больных основной целью лечения становится церебро- и кардиопротекция.
Для больных старческого возра-ста характерна выраженная полиморбидность и одним из наиболее часто встречающихся заболеваний является АГ. При этом лечение АГ в старшем возрасте может сопровождаться увеличением риска побочных эффектов терапии – увеличивается риск ортостатической гипотонии, падений, электролитных нарушений. Лечение пожилых пациентов безусловно ставит перед врачом вопрос о безопасности лечения и заставляет учитывать наличие специфических гериатрических синдромов, таких как синдром старческой астении. В данном обзоре мы суммируем особенности терапии АГ у лиц пожилого и старческого возраста и анализируем возможности оптимизации медикаментозного лечения.
Особенности обследования пациентов пожилого возраста
В целом принципы обследования больных старших возрастных групп с АГ существенно не отличаются от обследования пациентов других возрастов. Особенностью старшего возраста является формирование специ-фического фенотипа изолированной систолической АГ у пожилых, наличие которого может быть подтверждено как обычным измерением, так и любыми способами внеофисного контроля АД, включая СМАД. У пациентов старшего возраста, как правило, более выражены изменения артериальной жесткости, что может быть диагностировано с использованием методов определения скорости пульсовой волны и сфигмографии. Для пациентов старше 65 лет рекомендуется скрининг на наличие синдрома старческой астении (хрупкости) [4]. Скрининг может быть проведен с помощью российского опросника «Возраст не помеха», а дальнейшее углубленное гериатрическое обследование проводится уже специалистом-гериатром [5]. Для пожилых больных может потребоваться дополнительная оценка мнестико-интеллектуальных функций с помощью специфических тестов (MMSE и др.). В настоящее время оценка риска у пациентов старших возрастных групп может проводиться с помощью специально разработанной шкалы SCORE-OP [6].
Целевой уровень артериального давления
Действующие российские рекомендации по ведению больных АГ преду-сматривают в качестве первичной цели лечения снижение АД до 140/90 мм рт.ст., а затем для пациентов 65 лет и старше без старческой астении, получающих антигипертензивную терапию (АГП), вне зависимости от уровня сердечно-сосудистого риска и наличия сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуется снижать САД до целевых значений 130–139 мм рт.ст., при условии хорошей переносимости [4]. Европейские рекомендации 2023 г. используют такой же целевой диапазон САД – до 140–150 мм рт.ст. В тех же рекомендациях появились ограничения, касающиеся избыточного снижения диастолического АД (ДАД; менее 70 мм рт.ст.). Для больных со старческой астенией рекомендуется индивидуализировать режим снижения АД с учетом переносимости лечения [7]. В 2024 г. Минздравом были впервые утверждены клинические рекомендации по ведению старческой астении [5]. Целевой уровень АД, согласно рекомендациям для пациентов пожилого возраста со старческой астенией, должен быть 140–150 мм рт.ст. для САД. Подход к лечению должен быть индивидуализирован с учетом контроля АД в ортостазе и переносимости снижения давления. Следует отметить, что ассоциация между старческой хрупкостью и ее осложнениями изучалась в двух крупных исследованиях – НYVET и SPRINT [8, 9]. Ни в одном из них АГТ не повлияла существенно на риск осложнений старческой хрупкости, хотя в исследовании SPRINT для больных старшего возраста использовался тот же интенсивный подход к ведению, что и для более молодых возрастных групп.
Рекомендуется начало лечения с одного препарата в низкой дозе. Положение о необходимости использовать для пожилых пациентов деликатный подход к терапии и старт лечения с монотерапии обосновывается данными, например, исследования PARTAGE, в котором было показано, что быстрое снижение САД у хрупких больных старше 80 лет на фоне комбинированной АГТ ассоциировано с увеличением общей смертности [10].
В настоящее время отношение к терапии больных с высоким нормальным уровнем АД все еще остается противоречивым. Часть пациентов плохо переносят повышение АД, даже соответствующее по уровню высокому нормальному, что заставляет рассматривать возможности начала терапии. Последний вариант Европейских рекомендаций по ведению больных АГ предписывает начало терапии только при АД выше, чем 140/90 мм рт.ст. [7]. Действующие в настоящее время российские рекомендации позволяют начинать терапию больным с высоким нормальным АД, особенно пациентам высокого риска [4]. В эту категорию попадают пожилые пациенты. Данных об эффективности тех или иных лекарственных препаратов для больных с высоким нормальным давлением немного. Чаще всего для этой группы больных как препараты выбора рассматриваются сартаны. В недавнем исследовании больных с высоким нормальным АД эффективность медикаментозной терапии была изучена в рандомизированном исследовании, где 221 пациент получал терапию телмисартаном, 213 индапамидом и 230 плацебо. Все больные получали рекомендации по немедикаментозному лечению АГ. Контроль АД существенно не различался в группах телмисартана и индапамида и был хуже в группе плацебо. Телмисартан несколько лучше влиял на состояние углеводного обмена и риск метаболического синдрома. Индапамид был более выгоден с точки зрения фармакоэкономики [11]. Таким образом, тиазидоподобный диуретик индапамид может быть рекомендован как возможная альтернатива сартанам.
Выбор медикаментозной терапии для пожилых и старых больных АГ
Из рекомендуемых групп препаратов для этой категории пациентов обычно называются дигидропиридиновые антагонисты кальция, тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах, сартаны и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Выбор конкретных групп препаратов обоснован результатами исследований. Наиболее существенно влияли на прогноз пожилых больных некоторые конкретные лекарственные препараты.
Дигидропиридиновый антагонист кальция нитрендипин изучался в исследовании Syst-Eur [12]. Использование стратегии лечения, основанной на назначении нитрендипина в этом исследовании, позволило снижать риск инсульта на 42%. Снижение риска прежде всего инсульта было показано в исследовании SHEP на фоне использования тиазидоподобного диуретика хлорталидона [13]. Для группы пациентов в возрасте старше 80 лет в исследовании HYVET доказана эффективность стратегии лечения АГ, основанная на назначении диуретика индапамида с добавлением к нему ингибитора АПФ периндоприла [14]. Именно эти исследовании и дают возможность рекомендовать пациентам старших возрастов конкретные группы препаратов. Нужно отметить, что в перечисленных исследованиях использовались тиазидоподобные диуретики, а российские рекомендации 2020 г. и европейские рекомендации по лечению АГ практически не содержат различий в использовании тиазидных и тиазидоподобных препаратов. Для пациентов пожилого и старческого возраста различия в эффективности и безопасности этих групп антигипертензивных средств могут оказаться принципиальными.
Тиазидные или тиазидоподобные препараты?
Прямые сравнения эффективности тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отсутствуют, но есть данные нескольких мета-анализов.
Мета-анализ, включивший более 1300 пациентов с АГ, показал, что тиазидоподобные препараты снижают САД на 5,59 [5,69, 5,49], а ДАД на 1,98 [3,29, 0,66] мм рт.ст. лучше, чем тиазидные препараты (в обоих случаях различия достоверны). При этом не было существенных различий в частоте развития гиперкалиемии и гипонатриемии. Также не выявлено достоверных различий во влиянии этих групп диуретиков на уровень холестерина и глюкозы крови [15]. В системном мета-анализе имеющихся в настоящее время исследований показана бòльшая антигипертензивная эффективность индапамида и хлорталидона по сравнению с гипотиазидом (для индапамид -5,1 (95% ДИ: -8,7 – -1,6); р=0,004 и для хлорталидона -3,6 мм рт.ст. (95% ДИ: -7,3 – 0,0); р=0,052. При этом данные по индапамиду отличались большей гомогенностью. Преимущества касались всех диапазонов доз – низких, средних и низких. Тиазидоподобные препараты различались также большей безопасностью применения [16]. При детальной оценке безопасности препаратов разных групп показано, что индапамид и хлорталидон в меньшей степени влияют на липидный обмен и уровень глюкозы крови, не вызывая гипергликемии. Метаболическая безопасность может быть одним из существенных компонентов, обеспечивающих преимущества тиазидоподобных диуретиков в отношении профилактики неблагоприятных исходов [17].
Указанные преимущества приводят к более частому назначению тиазидоподобных препаратов в реальной клинической практике. В британских рекомендациях по лечению АГ с 2011 г. существует положение о предпочтительном назначении индапамида и хлорталидона по сравнению с бендрофлуметиазидом. Было проведено сравнение частоты назначения тиазидных и тиазидоподобных препаратов между 2010-м и 2016 г. Авторы работы отмечают, что бендрофлуметиазид остается самым назначаемым диуретиком при лечении АГ. Существенно выросла доля назначения индапамила, доля хлорталидона остается крайне низкой [18].
Проведенный сравнительный анализ показывает не только большую эффективность тиазидоподобных препаратов в лечении АГ, но и их большую безопасность. Надо отметить, что для пожилых пациентов безопасность лечения, низкий риск электролитных и других метаболических нарушений принципиальны. Российские рекомендации по фармакотерапии у пожилых отдают предпочтение тиазидоподобным препаратам в низких дозах как безопасной альтернативе высоким дозам диуретических препаратов [3]. Международная классификация лекарственных препаратов FORTA отдает предпочтение для больных старших возрастных групп индапамиду, который имеет оптимальное сочетание эффективности и безопасности для пожилых больных [19]. Особенно важно учитывать, что на отечественном фармацевтическом рынке представлена лекарственная форма индапамида – препарат Индап® (ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.), которая представляет собой делимую таблетку, что позволяет назначать индапамид в диапазоне дозировок от 0,625 до 2,5 мг. Использование не ретардированной формы индапамида также оказывается более безопасным с точки зрения риска электролитных нарушений. Это было показано в рамках популяционного исследования в реальной клинической практике в Гонконге.
В 2007–2016 гг. терапия индапамидом была инициирована у 62,881 больного АГ, у 509 (0,8%) в течение этих 10 лет отмечены значимые эпизоды гипокалиемии. Из этих случаев 53% пришлись на 1 год приема препарата. Среди значимых предикторов гипокалиемии были женский пол и форма индапамида с замедленным высвобождением. Пожилой возраст не влиял на риск электролитных нарушений при лечении индапамидом, хотя авторы исследования и подчеркивают, что при использовании у пожилых пациентов форм индапамида с модифицированным высвобождением может потребоваться более частый контроль электролитов [20].
Индапамид и органопротекция
Влияние индапамида и эналаприла на суточный профиль АД и сосудодвигательную функцию эндотелия в монотерапии сравнили в небольшом перекрестном исследовании на группе из 76 больных АГ. Общая продолжительность исследования составила 24 недели. Оба препарата эффективно снижали среднесуточные значения АД, однако индапамид был более эффективным в снижении ночного АД и нормализации суточного ритма АД. Прирост эндотелийзависимой вазодилатации отмечался на фоне использования обоих препаратов и достоверно не различался в зависимости от режима лечения [22]. Таким образом, по влиянию на функцию эндотелия индапамид оказался сопоставимым с ингибитором АПФ.
В рамках исследования HYVET больным АГ в возрасте старше 80 лет было проведено дополнительное исследование по изучению влияния активной АГТ на состояние сосудистой жесткости. Основой терапии было применение индапамида, 2/3 пациентов получали также периндоприл. Сосудистая жесткость изучалась у 132 больных с использованием суточного мониторирования АД и сосудистой жесткости.
В группе, получавшей активную терапию, отмечено улучшение эластических качеств сосудов, причем преимущественно изменения эластичности артерий отмечались в ночное время. Эти изменения эластических свойств артерий могут быть значимыми для снижения риска неблагоприятных исходов, значимая доля которых приходится как раз на ночное время [23].
В мета-анализе была предпринята попытка сравнить влияние различных диуретиков на гипертрофию миокарда левого желудочка. Были проанализированы данные 28 исследований. Тиазидоподобные диуретики оказались в 2 раза более эффективными по сравнению с гипотиазидом по влиянию на гипертрофию левого желудочка. Их антигипертензивная эффективность также была несколько выше, однако достоверных различий не было. Калийсберегающие диуретики уступали гипотиазиду по влиянию на гипертрофию левого желудочка [24].
Для пожилых пациентов с АГ в лечении важна возможность сохранения функции почек и профилактика прогрессирования хронической болезни почек. Использование блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы считается стандартом такой терапии. В рандомизированном исследовании сравнили эффективность индапамида и эналаприла в монотерапии больных старше 65 лет с АГ и сахарным диабетом. Всего в исследовании участвовали 187 больных. Терапия индапамидом была одинаковой по эффективности с точки зрения снижения АД. Также по динамике микроальбуминурии индапамид оказался не хуже эналаприла. Сопоставимо было состояние углеводного и липидного обменов к концу исследования [25].
Прямое сравнение эффективности индапамида и гидрохлоротиазида у больных АГ и хронической болезнью почек было проведено в рандомизированном исследовании на группе из 140 больных. Пациенты получали базисную терапию лозартаном и рандомизировались для лечения 12,5 мг гидрохлоротиазида или 1,5 мг индапамида. Оценивали контроль за АД и функцию почек (микроальбуминурию, NGAL, индекс почечного сопротивления). Влияние на уровень АД, по данным 24 недель лечения, не различалось существенно, не выявлено и различий в динамике отношения альбумины–креатинин мочи. У больных, получавших индапамид, было зарегистрировано существенно большее снижение индекса почечного сопротивления и NGAL. Таким образом, влияние индапамида на внутрипочечную гемодинамику оказалось более выраженным [26].
Индапамид и риск деменции
Весьма существенной проблемой для пациентов пожилого возраста является развитие деменции. В настоящее время есть доказательства того, что АГ увеличивает риск не только сосудистой деменции, но и болезни Альцгеймера [27]. Однако в большей степени риск развития деменции коррелирует с наличием АГ в среднем возрасте, а не у пожилых [28]. Мета-анализ, касающийся ассоциации между АГТ и деменцией, был опубликован в 2020 г.
В нем проанализированы данные 12 исследований и 92 135 больных. Было показано, что эффективная АГТ уменьшает риск деменции с 7,5 до 7% за 4 года наблюдения (снижение риска достоверно) [29]. Еще один крупный мета-анализ 209 проспективных исследований показал, что наиболее эффективны в отношении снижения риска деменции антагонисты кальция, диуретики и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Самое значительное снижение риска деменции было ассоциировано с длительностью приема АГТ 5 лет и более [30]. Для пожилых пациентов мета-анализ 17 исследований, включивший 34 519 больных со средним возрастом 72,5 года, показал, что нелеченые пациенты с АГ имеют на 42% более высокий риск деменции, чем лица без АГ, и на 26% более высокий риск деменции, чем эффективно леченые больные [31].
Если анализировать отдельные исследования, то можно выделить ряд препаратов, обладающих наибольшей эффективностью для снижения риска развития мнестико-интеллектуальных нарушений. Наиболее существенное снижение риска деменциии было достигнуто на фоне АГТ, в основе которой лежало назначение антагониста кальция нитрендипина в исследовании Syst-Eur [32]. Риск деменции снижался в целом на 55%, причем не только сосудистой, но и болезни Альцгеймера. Нейропротективные свойства нитрендипина неоднократно подтверждались, в т.ч. в рамках Всероссийской наблюдательной программы с международным участием КОГНИТА (КОГнитивные функции и НИТрендипин [Нитремед]при Артериальной гипертензии), где нитрендипин назначался пациентам старших возрастов, в т.ч. в комбинации с индапамидом [33]. Не было зарегистрировано существенного уменьшения риска деменции и в исследованиях SHEP (атенолол и хлорталидон) [34] и SCOPE (кандесартан), за исключением некоторых параметров мнестических функций [35].
Существенное снижение риска деменции отмечалось и в исследовании PROGRESS у пациентов, перенесших инсульт. Назначение комбинации периндоприла и индапамида уменьшало риск деменции на 19% [36].
У больных старше 80 лет в исследовании HYVET на фоне лечения индапамидом и периндоприлом риск деменции уменьшался на 14%, хотя и недостоверно. Возможно, отсутствие достоверного влияния на риск деменции связано с очень пожилым возрастом начала лечения [37]. При этом индапамид имеет ряд свойств, которые могут объяснять его нейропротективное действие.
Терапия комбинацией индапамида и периндоприла у ранее не леченных больных АГ приводит не только к значимому снижению АД, но и к существенному улучшению церебрального кровотока. Это было показано на небольшой группе больных АГ (22 пациента). Церебральный кровоток исследовался с помощью МРТ. Исходно зарегистрировано снижение кровотока больных АГ по сравнению со здоровыми лицами. АГТ увеличивала кровоток коры лобных долей как правого, так и левого полушария [38].
Механизм нейропротективного действия индапамида, по-видимому, связан не только с его непосредственным гемодинамическим влиянием и способностью существенно улучшать контроль АД. В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что использование индапамида приводит к существенному уменьшению свободно-радикального повреждения нервной ткани. Использование индапамида у мышей способствовало сохранению миелина нервной глии и уменьшению потери аксонов нервных окончаний. Авторы работы связывают нейропротекторный эффект с тем, что сам индапамид и один из его метаболитов, 5ОН-индапамид, обладают способностью активно связывать и нейтрализовывать свободные радикалы. Интересно, что для эксперимента авторы использовали не оригинальный препарат, а генерик индапамида [39]
Заключение
Таким образом, в лечении АГ пожилых и старых одним из рекомендуемых препаратов можно считать тиазидоподобный диуретик индапамид. Он может быть рекомендован для длительной терапии, что позволяет достигать оптимального соотношения эффективности и безопасности лечения.
