Введение
Повышенное артериальное давление (АД) является основным модифицируемым звеном сердечно-сосудистого континума, приводящего к развитию необратимых структурных и функциональных органных изменений. Адекватный контроль АД у больных гипертонической болезнью (ГБ) остается важнейшим инструментом профилактики кардиальных осложнений [1–3]. Согласно современным рекомендациям, уровень АД служит критерием верификации синдрома артериальной гипертензии, определяет степень ее тяжести, отражает эффективность антигипертензивной терапии [4].
Непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции органов и систем организма предполагает наличие общих патофизиологических процессов, механизмов развития и прогрессирования сердечно-сосудистого ремоделирования. В основном все многообразие подобных механизмов может быть сведено к генетическим, гемодинамическим и нейрогуморальным факторам. Среди последних одна из центральных ролей принадлежит патологической активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [5]. Следовательно, препараты, угнетающие активность этой системы, представляют клинический и научный интерес, требуют более детального и углубленного изучения. По-прежнему актуальна задача меж- и внутриклассового сопоставления эффективности терапии ГБ с применением различных групп современных препаратов [6].
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) длительное время остаются одним из наиболее часто применяемых классов антигипертензивных препаратов, продемонстрировавших в многочисленных исследованиях достижение целевого уровня АД и значимое снижение сердечно-сосудистого риска при ГБ [7, 8]. Различия ингибиторов АПФ в растворимости, проникновении через гематоэнцефалический барьер, химическом строении, путях выведения из организма могут обусловить разнонаправленность фармакологических эффектов и неоднозначное влияние терапии на органы-мишени и качество жизни (КЖ) [9].
Разрозненно проведенные инструментальные и функциональные пробы позволяют лишь изолированно изучать определенные клинические показатели. Поэтому для интегративного контроля результативности применения ингибиторов АПФ требуется оценка динамики как структурно-функциональных показателей сердца, так и параметров КЖ. Применение такого подхода позволит оценить не только гипотензивные, нейромодулирующие и органопротективные эффекты фармакопрепаратов, но и их влияние уже на целостном организменном уровне.
Цель работы: оценить влияние ингибиторов АПФ с различными фармако-химическими свойствами на структурно-функциональные показатели сердца и субъективные параметры КЖ пациентов с ГБ.
Методы
В исследовании участвовали 120 пациентов с ГБ III стадии и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I–II функциональных классов (ФК) с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (ФВ ЛЖ≥50%), рандомизированных в 3 группы по 40 человек. В первой группе пациентам назначали лизиноприл (Диротон, «Gedeon Richter», Венгрия) в дозе 14,0±3,7 мг/сут, во второй – фозиноприл (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb», США) в дозе 14,8±4,2 мг/сут, в третьей – зофеноприл (Зокардис, «Berlin-Chemie/Menarini», Германия) в дозе 22,5±7,5 мг/сут. С целью коррекции гиперсимпатикотонии всем пациентам назначали небиволол (Небилет, «Berlin-Chemie/Menarini», Германия) в дозах 6,7±2,2, 6,9±2,1 и 6,4±2,1 мг/сут в первой, второй и третьей группах соответственно. Начальные дозы лизиноприла и фозиноприла составляли 5 мг/сут, зофеноприла – 15, небиволола – 2,5 мг/сут. Дозы препаратов титровали с интервалом 2–4 недели с учетом гемодинамики и индивидуальной переносимости. Максимальные дозы лизиноприла и фозиноприла составляли 40 мг/сут, зофеноприла – 60, небиволола – 10 мг/сут. При наличии дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска (ожирение, сахарный диабет, дислипидемия, курение) пациентам назначали аторвастатин (Липримар, «Pfizer», США) в дозе 15,3±4,9 мг/сут (n=15), 17,2±4,3 (n=17) и 18,4±4,6 мг/сут (n=16) в первой, второй и третьей группах соответственно и ацетилсалициловую кислоту в кишечнорастворимой оболочке (ТромбоАСС, «Lannacher», Австрия) в дозе 100 мг/сут (n=9, n=12 и n=10) в первой, второй и третьей группах соответственно (табл. 1).
Исходно и через 24 недели фармакотерапии проводилось комплексное обследование (табл. 2).
В исследование не включали пациентов с алкогольной и наркотической зависимостью, острыми церебральными и коронарными событиями в ближайшие 12 месяцев, любой формой ишемической болезни сердца и фибрилляции/трепетания предсердий, синоатриальной и атриовентрикулярной блокадой, кардио- и нейрохирургическими вмешательствами в анамнезе, дыхательной, почечной и печеночной недостаточностью, злокачественными новообразованиями, аутоиммунными заболеваниями в фазе обострения, декомпенсированными эндокринными расстройствами, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.
Полученные данные обрабатывали с помощью описательной статистики, проверяли на соответствие закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка; рассчитывали среднее значение и стандартную ошибку среднего. Обработку данных производили с помощью программы «Statistica 6.0».
Результаты
На фоне терапии лизиноприлом по результатам эхокардиографии (Эхо-КГ) отмечено улучшение структурных показателей и диастолической функции ЛЖ: увеличилось отношение пиковой скорости трансмитрального диастолического потока Е (VЕ) к пиковой скорости трансмитрального диастолического потока А (VА) (VЕ/VА) на 11,1%, уменьшились толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) на 6,8%, переднезадний диаметр левого предсердия (ЛП) на 2,4%, отношение VЕ к пиковой скорости подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Ve´) (VЕ/Ve´) на 37,6%, значимо не изменились конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, ФВ ЛЖ и толщина задней стенки (ЗС) ЛЖ. По результатам СМАД отмечены целевые гипотензивные эффекты: снизились систолическое АД (САД) на 22,2% днем и 13,4% ночью, диастолическое АД (ДАД) на 20,2% днем и 15,6% ночью. По результатам тредмил-теста и теста с 6-минутной ходьбой (ТШМХ) имело место повышение толерантности к физической нагрузке: увеличилась максимальная нагрузка на 51,8%; уменьшилось двойное произведение на 11,3%, увеличилась пройденная дистанция на 16,8%. По результатам лабораторного обследования отмечено снижение уровня нейрогуморальной гиперактивации, почечная функция осталась без изменений: снизился уровень NT-proBNР в плазме крови на 37,4%, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) достоверно не изменилась. По результатам Миннесотского опросника КЖ пациентов с ХСН (MLHFQ) отмечено улучшение субъективных параметров КЖ: уменьшилась сумма негативных баллов на 56,4% (табл. 3).
На фоне терапии фозиноприлом по результатам Эхо-КГ отмечено улучшение структурных показателей и диастолической функции ЛЖ: увеличилось VЕ/VА на 11,1%, уменьшились толщина МЖП на 9,5%, переднезадний размер ЛП на 2,9%, VЕ/Ve´ на 32,8%, значимо не изменились КДР ЛЖ, ФВ ЛЖ и толщина ЗС ЛЖ. По результатам СМАД отмечены целевые гипотензивные эффекты: снизились САД на 25,3% днем и 17,8% ночью, ДАД на 20,6% днем и 19% ночью. По результатам тредмил-теста и ТШМХ имело место повышение толерантности к физической нагрузке: увеличилась максимальная нагрузка на 63,6%, уменьшилось двойное произведение на 22,1%, увеличилась пройденная дистанция на 24,3%. По результатам лабораторного обследования отмечено снижение уровня нейрогуморальной гиперактивации, сохранность почечной функции: снизился уровень NT-proBNР в плазме крови на 41%, СКФ достоверно не изменилась. По результатам опросника MLHFQ отмечено улучшение субъективных параметров КЖ: уменьшилась сумма негативных баллов на 69,4% (табл. 4).
На фоне терапии зофеноприлом по результатам Эхо-КГ отмечено улучшение структурных показателей и диастолической функции ЛЖ: увеличиились VЕ/VА на 11,1%, уменьшились толщина МЖП на 14,6%, переднезадний размер ЛП на 2,4%, VЕ/Ve´ на 37,6%, значимо не изменились КДР ЛЖ, ФВ ЛЖ и толщина ЗС ЛЖ. По результатам СМАД отмечены целевые гипотензивные эффекты: снизились САД на 24,7% днем и 10,6% ночью, ДАД на 18,9% днем и 20,2% ночью. По результатам тредмил-теста и ТШМХ отмечено повышение толерантности к физической нагрузке: увеличилась максимальная нагрузка на 51,8%, уменьшилось двойное произведение на 13,3%, увеличилась пройденная дистанция на 23,8%. По результатам лабораторного обследования отмечено снижение уровня нейрогуморальной гиперактивации, сохранность почечной функции: снизился уровень NT-proBNР в плазме крови на 42,7%, СКФ достоверно не изменилась. По результатам опросника MLHFQ отмечено улучшение субъективных параметров КЖ: уменьшилась сумма негативных баллов на 64,9% (табл. 5).
При сравнении между группами динамики показателей улучшение структурных показателей сердца и диастолической функции, снижение нейрогуморальной гиперактивации и гипотензивные эффекты были сопоставимыми. Фозиноприл по сравнению с лизиноприлом в большей степени увеличивал толерантность к физической нагрузке, улучшал субъективные параметры КЖ. Фозиноприл по сравнению с зофеноприлом в большей степени увеличивал толерантность к физической нагрузке. Зофеноприл по сравнению с лизиноприлом в большей степени улучшал субъективные параметры КЖ (табл. 6).
Побочные эффекты фармакотерапии носили слабовыраженный и преходящий характер, не требовали отмены препаратов или исключения пациентов из исследования. Частота их развития была сопоставимой во всех трех группах.
Обсуждение
В исследовании мы провели комплексное прямое сравнение эффективности трех ингибиторов АПФ, различавшихся по фармакохимическим свойствам.
Лизиноприл – единственный гидрофильный представитель ингибиторов АПФ, содержащий карбоксильную группу. Его отличительные свойства: отсутствие метаболизма в печени, выведение почками, отсутствие влияния пищи на всасываемость.
В исследованиях GISSI-3, TROPHY, EUCLID, ALLHAT лизиноприл был эффективным в отношении больных ГБ в достижении целевых значений АД, замедлении развития микроваскулярных осложнений, показал выраженную органопротективную активность [10].
Фозиноприл – высоколипофильный ингибитор АПФ с фосфинильной группой в своем составе, благодаря чему способен снижать активность циркулирующей и тканевой РААС. Отличается двойным путем элиминации – почечной экскрецией и печеночной деградацией. Фозиноприл уменьшает продукцию эндотелина – предиктора неблагоприятного прогноза при ХСН. В исследованиях FLIGHT, FOPS, FAMIS, ФАСОН, FACET, PREVEND-IT фозиноприл снижал АД и риск смерти при ХСН, увеличивал толерантность к физической нагрузке, замедлял прогрессирование ХСН, уменьшал число госпитализаций [11].
Зофеноприл – липофильный ингибитор АПФ, содержащий сульфгидрильную группу, вследствие чего проявляет пролонгированное ингибирующее влияние на АПФ в сердце и антиоксидантную активность.
В многоцентровом исследовании SMILE при лечении зофеноприлом отмечено значимое уменьшение риска внезапной смерти, инфаркта миокарда, острых церебральных ишемических событий, повышение КЖ; реже развивалась резистентная к фармакотерапии тяжелая ХСН [12].
По результатам нашего исследования пациентов с ГБ, лизиноприл, фозиноприл, зофеноприл проявляли достаточные сопоставимые органопротективную, гипотензивную и нейромодулирующую активность. Однако выявлены существенные различия в их влиянии на толерантность к физической нагрузке и субъективные параметры КЖ пациентов. Вероятно, благодаря ряду свойств – выраженному подавлению активности РААС (как циркулирующей, так и тканевой) за счет интеграции через клеточные мембраны, способности проникать через гематоэнцефалический барьер и снижать продукцию эндотелина, сбалансированному (двойному) пути выведения из организма, фозиноприл оказывал наибольшее позитивное влияние на толерантность к физической нагрузке и субъективные параметры КЖ.
Комплексное сравнение ингибиторов АПФ, включающее определение динамики структурно-функциональных показателей сердца, системной гемодинамики, нейромодулирующей активности и субъективных параметров КЖ, дает углубленную оценку проводимой фармакотерапии, открывает новые возможности в персонификации фармакотерапии и повышению приверженности лечению.
Выводы
Преимущества фозиноприла перед лизиноприлом обусловлены более значимыми повышением толерантности к физической нагрузке и улучшением субъективных параметров КЖ.
Преимущества фозиноприла перед зофеноприлом сопряжены с более значимым повышением толерантности к физической нагрузке.
Преимущества зофеноприла перед лизиноприлом связаны с более значимым улучшением субъективных параметров КЖ.
