Введение
Сахарный диабет (СД) – одна из серьезнейших проблем современной медицины, причина огромных человеческих и социально-экономических потерь. За последние 10 лет численность больных СД в мире увеличилась более чем в 2 раза. Международная диабетическая федерация (IDF) дает неутешительный прогноз: к 2030 г. в мире СД будут страдать 578 млн человек, а к 2045 г. – 700 млн человек. И Российская Федерация (РФ), к сожалению, не исключение. По данным федерального регистра СД в РФ на 01.01.2021 состояли на диспансерном учете 4 799 522 человека (3,23% населения), из них 4 434 876 (92,5%) – с СД 2 типа (СД2).
Число новых пациентов с СД, выявленных за неполный 2022 г., составляет 345 тыс. По мнению ведущих российских специалистов, увеличение роста заболеваемости связано в т.ч. и с улучшением выявляемости СД. Однако реальное число людей с диабетом все равно значительно больше – 8–10 млн человек (около 7% населения). То есть половина пациентов не знают о своем заболевании и, соответственно, не получают необходимого лечения. Это представляет чрезвычайную угрозу для долгосрочной перспективы из-за высокого риска развития поздних, в первую очередь сосудистых, осложнений СД [1–3].
В настоящее время диабетологи располагают массой сахароснижающих препаратов с различным механизмом действия. Однако при назначении лечения конкретному пациенту необходимо учитывать множество факторов: возраст, длительность диабета, выраженность осложнений и сопутствующих заболеваний. Поэтому все чаще и чаще эндокринологи останавливают свой выбор на препаратах с высоким профилем безопасности, не вызывающих гипогликемии и прибавки массы тела, а также оказывающих органопротективное действие и уменьшающих риск развития поздних осложнений.
Инкретины
Регуляция гомеостаза глюкозы – сложный многофакторный процесс, в котором важная роль принадлежит гормонам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – инкретинам. Они высвобождаются в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина. Основными инкреторными гормонами являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагон-подобный полипептид 1 (ГПП1). ГИП секретируется К-клетками проксимального отдела ЖКТ. Самая высокая плотность К-клеток выявлена в двенадцатиперстной кишке, однако они встречаются в слизистой оболочке всего тонкого кишечника. Секреция ГИП стимулируется углеводами и жирами, после приема которых его концентрация в плазме крови увеличивается в 10–20 раз. Секреция ГПП-1 осуществляется L-клетками, расположенными преимущественно в дистальной части ЖКТ – подвздошной и толстой кишке. Глюкагон и ГПП-1 образуется из общего предшественника и имеют схожую последовательность аминокислот. Тем не менее они существенно различаются по влиянию на основные метаболические процессы. Выделяют фазу ранней секреции ГПП-1 (15–30 минут), обусловленную поступлением пищи в дистальные отделы ЖКТ, и позднюю фазу (30–60 минут), связанную с непосредственным воздействием пищевых агентов на L-клетки.
Рецепторы ГИП экспрессируются в островковых клетках поджелудочной железы, в жировой ткани, кишечнике, сердце, гипофизе и в головном мозге. ГПП-1-рецепторы выявлены в поджелудочной железе, желудке и тонком кишечнике, легких, сердце, почках, гипофизе и центральной нервной системе. Физиологические эффекты инкретинов крайне разнообразны. Однако основным органом-мишенью для ГПП-1 и ГИП безусловно являются островки Лангерганса.
У здоровых людей до 70% постпрандиальной секреции инсулина происходит именно под влиянием интестинальных гормонов, в то время как у больных СД2 этот эффект значительно снижен. Уровень ГИП при СД2 практически не меняется, однако его влияние на секрецию инсулина существенно менее выражено.
Стимулированная ГПП-1 секреция инсулина глюкозозависима, т.е. снижается параллельно со снижением уровня глюкозы крови. Поэтому ГПП-1 и препараты с аналогичным действием не могут провоцировать гипогликемию, что особенно важно для пожилых пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Другим важным физиологическим свойством ГПП-1 является снижение глюкозозависимой выработки глюкагона α-клетками поджелудочной железы и, соответственно, снижение продукции глюкозы печенью.
Таким образом, активация физиологических свойств инкретинов воздействует практически на все патогенетические механизмы развития СД2: дисфункцию β-клеток, гиперсекрецию глюкагона и повышенную продукцию глюкозы печенью, повышенный аппетит и избыточную массу тела, ускоренное опорожнение желудка и даже прогрессивное снижение массы β-клеток.
К сожалению, период полужизни инкретинов очень короток и составляет всего 60–90 секунд для ГПП-1 и не более 5 минут для ГИП. Оба пептида подвергаются деградации ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4). Неактивные метаболиты выводятся из организма через почки. Блокада ДДП-4 увеличивает время действия эндогенных инкретинов, что оказывает выраженный сахароснижающий эффект [4–7].
Именно на этом основан механизм действия препаратов группы ингибиторов ДПП-4. Подавляя действие фермента, ингибиторы ДПП-4 увеличивают уровень и продолжительность жизни эндогенных ГИП и ГПП-1, способствуя усилению их физиологического инсулинотропного действия. Опубликованный в 2017 г. мета-анализ 52 международных клинических рандомизированных исследований показал улучшение функции β-клеток поджелудочной железы как на фоне монотерапии различными ингибиторами ДПП-4 пациентов с СД2, так и при их добавлении к другим сахароснижающим препаратам. В то же время существенного влияния ингибиторов ДПП-4 на резистентность к инсулину выявлено не было [8].
Препараты ингибиторы ДПП-4 выпускаются в таблетированной форме, что существенно повышает приверженность пациентов проводимой терапии. В настоящее время в РФ зарегистрировано восемь представителей этой группы. Их основные преимущества – отсутствие прибавки массы тела и минимальный риск развития гипогликемии, следовательно, безопасность при применении пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) всех возрастных групп [9–18].
Вилдаглиптин
Одним из первых ингибиторов ДПП-4, зарегистрированных в РФ, является вилдаглиптин, вошедший в практику российских диабетологов в 2008 г. Данные многочисленных клинических исследований показали эффективность добавления вилдаглиптина к терапии метформином, инсулином, производными сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидиндионами [19–23]. Среднее снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), по различным данным, составило от 0,6 до 1,1%. У большинства пациентов масса тела оставалась стабильной или отмечалась тенденция к ее снижению, наиболее выраженная в комбинации с метформином.
Препарат представлен в двух лекарственных формах – вилдаглиптин и вилдаглиптин в комбинации с метформином. Вилдаглиптин доказал свою эффективность и безопасность не только в рандомизированных клинических исследованиях, но и в условиях реальной клинической практики. В наблюдательную программу по оценке эффективности и безопасности применения вилдаглиптина в РФ были включены 1109 пациентов с СД2, большая часть которых относились к старшей возрастной группе. Применение вилдаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с метформином или ПСМ существенно улучшило показатели контроля гликемии без увеличения массы тела, а при соблюдении гипокалорийной диеты и расширении физической активности способствовало снижению веса. Препарат хорошо переносился, не вызывал гипогликемических состояний и выраженных побочных эффектов [24].
В 2-летней наблюдательной программе (CLAF237ARU01) по оценке эффективности и безопасности применения препарата вилдаглиптин в монои комбинированной терапии пациентов с СД2 и неудовлетворительным контролем гликемии на предшествовавшей терапии (HbA1c>7,0%) приняли участие 34 исследовательских центра из различных регионов РФ. В исследование были включены около 6000 пациентов на монотерапии вилдаглиптином (не получавших ранее какуюлибо сахароснижающую терапию), на вилдаглиптине с метфотмином, с ПСМ и на комбинации трех препаратов (вилдаглиптин+метформин+ПСМ). Результаты исследования убедительно показали эффективность вилдаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Снижение уровня HbA1c было статистически значимым во всех группах и составило от 1,2% в монотерапии до 1,45% при применении комбинации из 3 препаратов (p<0,001) При этом наибольшее влияние на показатели гликемического контроля (HbA1c и глюкозы крови натощак), а также на снижение ИМТ и АД были отмечены при комбинации вилдаглиптина и метформина [25].
В Московской наблюдательной программе по оценке эффективности использования фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина 50/1000 мг 2 раза в сутки в реальной клинической практике приняли участие 200 врачей-эндокринологов и 3200 пациентов с СД2. На фоне приема данной комбинации отмечено улучшение контроля гликемии: снижение уровня HbA1c на 1,5%. В результате терапии у 59% пациентов к окончанию периода наблюдения уровень HbA1c составил менее 7%. То есть большинство из них смогли достичь терапевтических целей лечения. При этом частота гипогликемии уменьшилась в 5,5 раза, не было отмечено увеличения массы тела. И, что немало важно, удовлетворение проводимым лечением высказали 95% пациентов [26].
Анализ Московского сегмента Федерального регистра сахарного диабета продемонстрировал возможность поддерживать адекватный гликемический контроль СД2 при использовании фиксированной комбинации вилдаглиптин+метформин на протяжении 8 лет наблюдения. При этом 70,5% пациентов не нуждались в интенсификации терапии в течение всего периода наблюдения [26].
Еще одно многоцентровое проспективное наблюдательное исследование «Мастер» проведено в 15 регионах РФ и включило 1385 пациентов с впервые диагностированным или ранее не леченным СД2 и уровнем HbA1c>7,5%. Пациенты, получавшие фиксированную комбинацию вилдаглиптина и метформина, в 68,7% случаев достигли уровня HbA1c<7,0% без доказанной гипогликемии, что значимо превысило результаты пациентов на других комбинациях сахароснижающих препаратов (40,7%; р<0,001). Уровень HbА1с на комбинации вилдаглиптина с метформином снизился на 1,6±0,8% (против 1,4±0,9%; p<0,001), а масса тела – на 3,2±3,9 кг (против 1,3±4,8 кг; р<0,001). Частота побочных эффектов также была значимо меньше на фоне приема фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина (4,9 против 17,7%; р<0,001) [27].
Эффективность ранней комбинации вилдаглиптина с метформином для пациентов с впервые диагностированным СД2 показана в исследовании VERIFY, в которое был включен 2001 пациент, а длительность наблюдения составила 5 лет. Раннее применение комбинации вилдаглиптина с метформином показало стойкий долгосрочный гликемический контроль по сравнению с монотерапией метформином. Большая часть пациентов группы комбинированной терапии за все время наблюдения имели уровень HbA1c менее 7% без увеличения риска развития побочных эффектов и гипогликемии. За 5 лет наблюдения у большинства пациентов обеих групп отмечена тенденция к незначительному снижению массы тела. А относительный риск развития макрососудистых событий оказался ниже на комбинированной терапии, чем в группе монотерапии метформином (отношение рисков [ОР]=0,71). Авторы отмечают, что в исследование вошли пациенты с впервые диагностированным СД, т.е. с низким сердечно-сосудистым риском, у которых ранняя комбинация вилдаглиптина с метформином, возможно, способна благоприятно влиять на развитие макрососудистых осложнений в будущем [28].
Данные о сердечно-сосудистой безопасности вилдаглиптина получены благодаря ретроспективному анализу и мета-анализу многочисленных клинических исследований [29–32].
Мета-анализ 40 многоцентровых рандомизированных исследований II и IV фаз объединил данные более 17 тыс. пациентов, большая половина из которых получали вилдаглиптин. Большинство участников исследования имели высокий сердечно-сосудистый риск, а 50% – состоявшиеся инфаркты и инсульты в анамнезе. Полученные данные убедительно показали, что вилдаглиптин не повышает риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с длительным анамнезом СД2. В т.ч. не увеличивался риск развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности [33].
Проведенные клинические исследования доказали, что ингибиторы ДПП-4 оказывают кардиопротективное действие, воздействуя на эндотелиальную функцию, воспаление, окислительный стресс и вазодилатацию. И этот эффект осуществляется как через ГПП-1-зависимые пути, так и посредством иных механизмов. Обсуждается их положительное влияние на гиперлипидемию и атерогенез. При этом антиатеросклеротический эффект далеко не всегда связан только с улучшением гликемического контроля.
Имеются данные, что вилдаглиптин способен влиять на атерогенез на различных стадиях его развития. Подавляя сигнальный путь NF-κB и факторы воспаления: фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин1β (ИЛ-1β) и ИЛ-8, он ограничивает зону воспаления. Препарат снижает постпрандиальную гипертриглицеридемию, уровень триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и общего холестерина. При его использовании уменьшается образование пенистых клеток, которые играют ключевую роль в формировании и стабильности атероматозных бляшек. Вилдаглиптин способен уменьшать жесткость сосудистой стенки за счет увеличения синтеза оксида азота, что приводит к снижению как систолического, так и диастолического артериального давления. Обсуждается также возможный антитромботический эффект вилдаглиптина. Все эти эффекты делают препарат не только безопасным для разных пациентов с СД2, но и позволяют рассчитывать на его кардиопротективный эффект [34].
Заключение
В заключение следует отметить, что ингибиторы ДПП-4, и в частности вилдаглиптин, играют важную роль в лечении СД2. Они безопасны, удобны в применении и хорошо переносятся пациентами. Их возможное воздействие на атерогенез, эндотелий сосудов и сосудистую стенку вызывает оптимизм, однако кардиопротективные эффекты препаратов этой группы еще предстоит изучить, в т.ч. в исследованиях реальной клинической практики.
