Введение
Крапивница является распространенным заболеванием, характеризующимся внезапным появлением зудящих волдырей и/или ангионевротического отека. Она классифицируется как хроническая крапивница (ХК), если длится более 6 недель, и острая (ОК) – в случае продолжительности менее 6 недель [1]. Среди хронических форм заболевания выделяют хроническую спонтанную крапивницу (ХСК) в ситуации, когда специфические триггеры неизвестны, и хроническую индуцируемую крапивницу (ХИК), когда симптомы развиваются после воздействия определенных триггеров. Признаки и симптомы ХК обусловлены активацией и дегрануляцией тучных клеток (ТК) кожи [2]. ХК представляет собой группу изнурительных и обременительных заболеваний, которые оказывают значительное негативное влияние на качество жизни пациентов [3]. При всех видах крапивницы высвобождение гистамина и других медиаторов из ТК кожи приводит к образованию волдырей в поверхностной дерме и ангионевротическому отеку в более глубоких слоях дермы или подкожной клетчатки [3].
В настоящее время принято считать, что к причинам ХСК относятся аутоиммунные заболевания I типа, или «аутоаллергический ХСК» (связан с аутоантителами иммуноглобулина Е (IgE) к аутоантигенам), и аутоиммунный тип IIb (связан с выработкой аутоантител IgG, направленных в конечном итоге на активацию ТК) [1]. При этом считается, что стресс, изменения гормонального фона, инфекции и различные триггеры являются провоцирующими факторами, а не фактическими причинами ХСК [4]. Роль инфекции Helicobacter pylori, бактериальных инфекций и кишечных паразитов в возникновении крапивницы неясна; однако, согласно данным международных рекомендаций Европейской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов, а также Национальным рекомендациям РААКИ [5] по лечению крапивницы, предлагается их устранение в случае выявления [1]. В некоторых случаях начало крапивницы связывают с вирусной инфекцией. Вирусная инфекция может вызывать иммунный ответ в коже, который приводит к стойкой повышенной реактивности ТК кожи [6]. Одним из предполагаемых механизмов этого явления считается комплемент-зависимая активация ТК на фоне вирусной инфекции [7]. Считается, что вирусные инфекции являются одной из ведущих причин ОК у детей [6], за которой следуют лекарственные, пищевые факторы и реакции на укусы насекомых [8]. Наиболее распространенными вирусными инфекциями, приводящими к возникновению ОК, являются инфекции верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта [9]. Как и ожидалось, новая коронавирусная инфекция не является исключением и были зарегистрированы многочисленные случаи ОК при COVID-19, в основном протекающие одновременно с инфекцией или реже как проявление ее первых симптомов [10]. Несмотря на то что в литературе имеется скудная информация о том, могут ли вирусные инфекции, включая COVID-19, вызывать ХСК, существуют описания отдельных клинических случаев ХСК, связанных с COVID-19 [11]. Также имеются некоторые литературные данные, свидетельствующие о способности вирусных инфекций, в т.ч. COVID-19, вызывать обострения ХК [12].
Как правило, о появлении крапивницы сообщают 12,5–19,0% пациентов с COVID-19, при этом средняя продолжительность симптомов уртикарной сыпи составляет 6–8 дней [11]. Подводя итог, можно сказать, что первичная роль вирусных инфекций при ХК на основании научно обоснованных данных до сих пор не ясна и нуждается в дальнейшем изучении.
В нашей клинической практике мы также столкнулись с тем, что некоторые пациенты, страдавшие ХК, отметили обострение заболевания после перенесенного COVID-19 или возобновление симптомов ХК после предшествовавшей ремиссии болезни. В данной статье представлено два клинических случая ХСК, обострение которой наблюдалось после перенесенного острого инфекционного заболевания (COVID-19), продемонстрирована тактика ведения пациентов, проведен анализ скорости ответа на биологическую терапию омализумабом на основании биомаркеров, доступных для оценки в реальной клинической практике.
Клинические случаи
Клинический случай 1
Пациентка Р. 61 года, из анамнеза известно, что впервые эпизод крапивницы произошел в 2010 г., данный эпизод продолжался в течение 2 недель и был купирован применением системных антигистаминных препаратов (АГП) и системных глюкокортикостероидов (СГКС) в условиях стационарного лечения. Затем в период с 2010 по 2013 г. перенесла 6 эпизодов ОК продолжительностью не более 2 недель, все эпизоды требовали обращения за медицинской помощью, в т.ч. лечения в условиях аллергологического стационара. С 2014 г. крапивница приобретает хроническое течение с более тяжелыми проявлениями: уртикарии становятся ежедневными с количеством 20–50 штук и сопровождаются умеренным, но постоянным кожным зудом (по шкале UAS7 [urticaria activity score 7 – индекс активности крапивницы за 7 дней]) – 22 балла. Терапия стандартными дозами неседативных АГП на протяжении более 2 недель – без эффекта с сохранением UAS7=22–26 баллов, терапия СГКС с положительным эффектом в виде купирования высыпаний, однако данный вид терапии не может рассматриваться в качестве базисного лечения пациентов с ХК в связи с потенциальными побочными эффектами. Таким образом, в соответствии с национальными клиническими рекомендациями по решению врачебной комиссии после подписания информированного согласия пациенткой была назначена терапия четырехкратными дозами неседативных АГП. На фоне проводимой терапии состояние пациентки значительно улучшилось, показатели UAS7 уменьшились до 4 баллов.
Аллергологический анамнез не отягощен. При аллергообследовании (проводилось по инициативе пациентки), при определении уровня специфических IgE к основным ингаляционным и пищевым аллергенам сенсибилизации не выявлено. Уровень общего IgE – 138 МЕ/л (норма – 0–100 МЕ/л).
Сопутствующая патология: страдает артериальной гипертензией, получает базисную терапию с применением блокаторов рецепторов ангиотензина-II, на фоне чего достигла целевых значений артериального давления. По данным лабораторного обследования выявлены антитела к тиреоглобулину (ТГ), установлен диагноз хронического аутоиммуного тиреоидита без нарушения функции щитовидной железы. Рекомендовано динамическое наблюдение эндокринологом с оценкой уровня гормонов.
С 2016 по 2021 г. наблюдалась ремиссия ХК, за медицинской помощью к врачу-аллергологу не обращалась. Ежегодно проходила диспансерное обследование у терапевта по месту жительства без значимых отклонений в соматическом статусе.
Однако в марте 2021 г. диагностировано вирусное заболевание COVID-19, которое было идентифицировано ПЦР (полимеразная цепная реакция)-тестом и в дальнейшем – наличием антител класса G. Заболевание протекало в легкой форме с развитием умеренной слабости и повышенной утомляемости в течение нескольких дней. Пациентка соблюдала режим самоизоляции, специфической терапии по данному заболеванию не потребовалось, получала симптоматическую терапию с применением жаропонижающих препаратов.
Однако сразу после клинического улучшения на 7-е сутки от начала COVID-19 пациентка отметила появление единичных уртикарных высыпаний на теле. Самостоятельно начала прием неседативных АГП в терапевтической дозе с умеренным эффектом в виде снижения интенсивности зуда и купирования крапивницы на 4-е сутки и последующим рецидивом уртикариев через 1 месяц (апрель 2021 г.). В дальнейшем появление высыпаний наблюдалось каждые 2–3 недели по 4–5 дней с увеличением продолжительности до 7–10 дней. Прием неседативных АГП в терапевтической дозе курсами по 10–14 дней с незначительным положительным эффектом в виде частичного купирования уртикариев (UAS7 – 15–18 баллов). В связи с непрерывно рецидивирующим характером заболевания обратилась к аллергологу. По решению врачебной комиссии доза неседативных АГП была увеличена до 4-кратной. Однако данная терапия в течение 2 недель не принесла значимого результата. Помимо этого произведена замена и коррекция гипотензивной терапии: вместо блокатора рецепторов ангиотензина-II, назначены блокатор кальциевых каналов и селективный агонист имидазолиновых рецепторов. На этом фоне UAS7 – 14 баллов. В мае 2021 г. у пациентки развился ангио-отек губ, подбородка и ушных раковин, купированный применением СГКС (рис. 1).
На фоне ежедневного приема 4-кратных доз неседативных АГП наблюдалось прогрессирующее нара-стание количества уртикариев с увеличением показателя UAS7 до 26 баллов; высыпания носили ежедневный характер, появлялись спонтанно и не были связаны с воздействием индуцирующих факторов (тепло, холод, трение, физическая нагрузка, давление и т.д.). Повторно проведена оценка уровня IgE=141 МЕ/л и уровня СРБ (С-реактивного белка), который составил 7 г/л (норма – 0–5 г/л). В общем анализе крови без значимых отклонений, уровень эозинофилов – 116 кл/мкл (нормальным считается уровень до 150 кл в мкл), базофилы – 0,05 кл в мкл (нормальным считается уровень 0–0,2 тыс/мкл) Показатели биохимического анализа крови и уровни гормонов щитовидной железы без клинически значимых отклонений. Сохранялось повышение уровня антител к ТГ. Помимо того, проведен скрининг на наличие паразитарной инвазии – антитела не выявлены, уровень С4-компонента комплемента – 32 г/л (норма – 0,15–0,57 г/л). Тест с аутологичной сывороткой не проводился. В период проведения терапии неседативными АГП в эскалационных дозах удалось добиться купирования зуда, на фоне чего улучшился ночной сон. Однако сохранялись ежедневные уртикарии с оценкой по UAS7 21 балл (рис 2).
Пациентке установлен диагноз «хроническая спонтанная крапивница, тяжелое течение». В связи с отсутствием контроля над заболеванием в сентябре 2021 г. начата терапия омализумабом 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели. После первой инъекции отмечено полное очищение кожи (UAS7 – 0 баллов). В течение месяца пациентка самостоятельно отменила АГП. Введение омализумаба продолжалось в течение 4 месяцев. После отмены препарата – зафиксировано наступление ремиссии.
Клинический случай 2
Пациентка Л. 35 лет. Из анамнеза известно, что крапивница дебютировала в 2014 г. через месяц после завершения пациенткой периода грудного вскармливания. Беременность – первая, родоразрешение – естественное, послеродовый период и период грудного вскармливания в течение года – без особенностей. Исходно наблюдалось тяжелое течение крапивницы с UAS7 – 32 балла. Получала неоднократное лечение в стационаре с применением СГКС внутривенно. На фоне регулярно проводимой терапии неседативными АГП, антилейкотриеновыми препаратами и Н2-гистаминоблокаторами сохранялись ежедневные высыпания, которые носили распространенный и разлитой характер, сопровождались отеками губ, век, кистей и стоп (UAS7 – 28 баллов). При проведении обследования выявлен положительный тест с аутологичной сывороткой, установлены аутоимммунный тиреоидит, эутиреоз и поверхностный гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori. На фоне проведения эрадикационных мероприятий с использованием антибиотиков пенициллинового ряда и макролидов, ингибиторов протоновой помпы зафиксировано обострение крапивницы с увеличением UAS7 до 36 баллов, которое потребовало проведения курса СГКС.
На основании жалоб, данных анамнеза и проведенных обследований пациентке установлен диагноз «хроническая спонтанная крапивница, тяжелое течение». В связи с сохраняющимся тяжелым течением крапивницы и неэффективностью эскалационных доз неседативных АГП была инициирована генно-инженерная биологическая терапия омализумабом 150 мг подкожно, 1 раз в 4 недели. Необходимо подчеркнуть, что данный режим дозирования выбран исходя из финансовых возможностей пациентки, на основании решения врачебной комиссии с письменного добровольного информированного согласия больной. Эффект от введения препарата проявился «на игле» – побледнение высыпаний сразу после введения препарата и полное очищение кожи в течение первых 3 суток. Через 3 месяца терапия омализумабом была завершена по решению пациентки из-за финансовых причин. В период с 2015 по 2022 г. наблюдалась ремиссия заболевания. Продолжено наблюдение у эндокринолога с диагнозом «аутоиммунный тиреоидит, эутиреоз, избыточная масса тела».
В 2021 г. пациентка перенесла COVID-19 средней степени тяжести, без осложнений. Через 10 месяцев пациентке проведена вакцинация против новой коронавирусной инфекции, которая протекала без осложнений.
В ноябре 2022 г. установлено повторное заболевание COVID-19 (подтверждено положительным ПЦР-тестом). Течение болезни легкое с повышением температуры до 38°C в течение 3 дней, слабостью, сонливостью, умеренными миалгиями и артралгиями. Получала терапию: триазаверин и парацетамол. На 6-е сутки от начала болезни появились единичные уртикарные элементы на теле. Больная начала самостоятельный прием неседативных АГП в терапевтических дозах с уменьшением зуда. В дальнейшем в связи увеличением количества высыпаний пациентка обратилась за медицинской помощью к дерматологу по месту жительства, был введен дексаметазон 8 мг внутримышечно с положительным эффектом в виде полного купирования высыпаний и зуда в течение первых суток. Данный эффект сохранялся около 3 дней. По рекомендации врача-дерматовенеролога продолжена терапия неседативными АГП в терапевтических дозах.
В дальнейшем наблюдалось прогрессирующее увеличение количества уртикариев с возрастанием UAS7 до 28 баллов. В связи с неэффективностью однократных доз неседативных АГП по решению врачебной комиссии после подписания информированного согласия пациенткой назначены неседативные АГП в четырехкратной дозе, однако эффекта от проводимой терапии получено не было. Сохранялся UAS7=28–30 баллов. Пациентка самостоятельно принимала метилпреднизолон 4 мг по 3 таблетки в сутки с частотой 1 раз в 1–2 недели. При этом больная отмечала появление страха, тревожности, подвергала себя самостоятельной социальной изоляции в связи с косметических дефектом – распространенными высыпаниями, в т.ч. на открытых участках тела и наличием ангиоотеков губ и кистей. Пациентка меняла терапию различными неседативными АГП в четырехкратной дозе – без должного положительного эффекта: сохранялась еженедельная потребность в метилпреднизолоне, UAS7=28–32 балла (рис. 3). При рутинном лабораторном обследовании клинически значимые отклонения отсутствовали: в общем анализе крови эозинофилы – 70 кл/мкл (нормальным считается уровень до 150 кл в мкл), базофилы – 0 кл в мкл (нормальным считается уровень 0–0,2 тыс/мкл), в биохимическом анализе крови – уровни билирубина, ферментов печени, креатинина, мочевины, глюкозы и общего белка находились в пределах референсных значений. Уровень общего IgE=30 МЕ/л (норма – 0–100 МЕ/л), уровень СРБ – 12 г/л (норма – 0–5 г/л), уровень Д-димера – 1500 нг/мл (норма – 0–625 нг/мл). Уровень гормонов щитовидной железы в пределах референсных значений, сохранялось состояние эутиреоза. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости без патологических отклонений.
В связи неэффективностью эскалационных доз неседативных АГП по решению врачебной комиссии инициирована терапия омализумабом 300 мг подкожно каждые 4 недели. В первый месяц от начала терапии улучшения течения болезни зафиксировано не было, сохранялась еженедельная потребность в метилпреднизолоне в связи с появлением ангиоотеков кистей и стоп, UAS7=30 баллов. Продолжена терапия неседативными АГП в четырехкратной дозе, омализумаб 300 мг каждые 4 недели. При этом пациентка отмечала, что начиная с 21-го дня от момента введения омализумаба до следующего введения наблюдалось усиление высыпаний и появление отеков в области кистей и стоп. На 5-й месяц проведения генно-инженерной биологической терапии пациентка отметила, что в период между инъекциями омализумаба не применяла метилпреднизолон, показатель UAS7 составил 22 балла (рис 4).
Через 8 месяцев удалось достигнуть значительного снижения активности заболевания со снижением UAS7 до 4 баллов на фоне проведения совместной терапии омализумабом 300 мг 1 раз в 4 недели и неседативными АГП в четырехкратных дозах. В настоящее время пациентка продолжает терапию омализумабом 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели. Доза неседативных АГП снижена до 1 таблетки в сутки на фоне показателя UAS7=2–4 балла.
Обсуждение
Пандемия COVID-19 предоставила возможность наблюдать множество клинических примеров взаимодействия ТК и вируса. Вирусные инфекции могут вызывать крапивницу de novo или обострения крапивницы. Во время пандемии было установлено, что COVID-19 может приводить к появлению острой и хронической крапивницы, а также к обострению последней. Обострение ХК во время COVID-19 встречалось в 40% случаев даже при легкой тяжести заболевания [13]. Наши наблюдения соответствуют общемировым тенденциями и отражают возможность обострения ХК у пациентов на фоне или после перенесенной инфекции COVID-19. По данным обзорного исследования, было показано, что в период пандемии COVID-19 значительно сократился объем медицинской помощи пациентам с ХСК, в первую очередь за введение режима изоляции и переориентацию работы медицинских учреждений на оказание помощи пациентам с новой коронавирусной инфекцией. Количество очных консультаций пациентов с ХСК сократилось более чем на 60%. Кроме того, авторы указывают, что наличие ХСК не влияло на течение инфекции SARS-CoV-2, а инфекция SARS-CoV-2 действительно приводила к обострениям крапивницы у многих пациентов [12]. По нашим наблюдениям, не было корреляции между тяжестью перенесенного COVID-19 и риском обострения ХК.
Еще одним обсуждаемым вопросом является выявление потенциальных предикторов ответа на биологическую терапию омализумабом. В настоящее время ведется поиск биомаркеров, позволяющих оценивать эффективность применения омализумаба и выявлять «поздних ответчиков» на данную терапию, а также выявлять пациентов, которым требуется увеличение дозы препарата или уменьшение интервала между его введениями.
Одним из потенциальных биомаркеров является уровень иммуноглобулина Е общего. В ряде исследований показано, что низкие исходные уровни общего сывороточного IgE – предиктор отсутствия ответа или плохого ответа [14].
В исследовании R. Bras и соавт. продемонстрировано, что высокое соотношение IgG-анти-ТПО к общему IgE – достоверный биомаркер плохого ответа на омализумаб в когорте пациентов с ХСК [15]. Что касается СРБ, то он не считается первичным биомаркером, связанным с ответом на лечение омализумабом; однако недавние исследования отметили, что этот показатель может быть повышен при ХК из-за активации ТК, что объясняет, почему повышенные уровни обычно обнаруживаются у пациентов с ХК [16]. Повышенный уровень СРБ у пациентов с ХК расценивают как предиктор отсутствия ответа на антигистаминные препараты [17]. В исследовании S. Baysak et al., в которое были включены 74 пациента с ХСК, получавших омализумаб непрерывно в течение 1 года, отмечено значительное снижение уровня СРБ после 3 месяцев лечения омализумабом [18]. В одном из ретроспективных исследований пациентов с ХСК хороший ответ на омализумаб был связан с высоким исходным уровнем эозинофилов, базофилов и IgE, плохой – с наличием антител к щитовидной железе и сопутствующим психическим заболеванием [19]
В представленных нами клинических случаях обе пациентки ответили на терапию омализумабом. При этом одна из пациенток относится к категории «поздних» ответчиков. Особенностью описанных клинических случаев является то, что обе больные имели ХСК в анамнезе, которая до перенесенного заболевания COVID-19 находилась в ремиссии. Надо отметить, что течение инфекции в обоих случаях было легким, но послужило триггером для обострения ХСК. Для обеих пациенток было характерно наличие сопутствовавшего аутоиммуного заболевания. При этом наблюдались различия по уровню IgE. Так, у пациентки с исходно низким уровнем IgE отмечался более медленный и менее эффективный ответ при возобновлении биологической терапии. Остается актуальным вопрос: почему при первом использовании омализумаба в дозе 150 мг у этой пациентки был зарегистрирован быстрый положительный ответ, а при повторном его назначении в дозе 300 мг наблюдались значительные трудности в достижении контроля ХСК?
Заключение
ХСК является гетерогенным заболеванием, которое требует дифференциального и персонализированного подхода к ведению каждого пациента. Остается открытым вопрос о подборе доступных и надежных биомаркеров для последующего таргетирования пациентов на терапию.
Согласно нашим клиническим наблюдениям, омализумаб является эффективным и хорошо переносимым лекарственным препаратом для пациентов с ХСК, который обеспечивает преимущества для широкого круга больных, в т.ч. для тех, у кого обострение или возникновение ХСК связано с перенесенной COVID-19.
Информированное согласие. Все клинические случаи и фото из личного архива авторов, публикуются с согласия пациентов.
