Введение
Слюнотечение при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) развивается примерно в 50–67% случаев, по данным различных авторов [1, 2]. Продукция слюны (слюновыделение) при БАС снижена в силу ацетилхолинергической вегетативной дисфункции, симптомами которой являются сухость во рту у некоторых пациентов с поясничным дебютом БАС и небольшое слюнотечение у ряда пациентов с бульбарным дебютом БАС, лобновисочной дисфункцией и умеренной дисфагией [1]. Слюнотечение при БАС вызвано нарушением автоматического проглатывания слюны. Его важно лечить, потому что: 1) возможна аспирация слюной (а аспирационная пневмония смертельна в 50% случаев); 2) из-за усиления дисфагии и дизартрии при неконтролируемом слюнотечении («сырая речь», воспалительные изменения в ротовой полости); 3) вид человека с вытекающей слюной изо рта ассоциируется у обывателей со слабоумием, однако слабуомием (лобновисочной деменцией) страдают лишь 5% больных БАС, а прогрессирующей лобно-височной дисфункцией – до 20% больных БАС, следовательно, понимание этого аспекта большинством пациентов с сохранными когнитивными функциями снижает их качество жизни и самооценку, вызывая дополнительные тревогу и депрессию [3, 4]. Следует отметить, что правильнее говорить не о слюнотечении при БАС, а о синдроме оральной гиперсекреции (СОР), т.к. в состав вытекающей изо рта больных БАС жидкости входят помимо слюны трахеобронхиальные секреты, отхаркивание которых также нарушается [3].
У здорового человека в сутки выделяется около 2,5 л слюны и происходит примерно 600 автоматических ее сглатываний. Нормальные величины слюноотделения, по данным гравиметрии слюны, у здорового человека составляют 0,5–1,5 мл/5 мин. Считается, что при БАС нужно уменьшать слюнотечение даже при нормальной величине слюноотделения, т.к. возможна аспирация слюной [1, 5].
При БАС существуют профилактические, медикаментозные, хирургические, механические и рентгенотерапевтические подходы к лечению слюнотечения. К профилактическим методам относят поддержание вертикального положения головы, санацию полости рта антисептическими растворами, упражнения для укрепления круговой мышцы рта, воздержание от приема антиэхолинэстеразных препаратов, а также уменьшение кисломолочных продуктов в рационе питания больного [3].
К медикаментозным методам относят:
1) прием холинолитиков: с центральным и периферическим холинолитическим эффектом – это глазные капли атропина сульфата в рот, полоскание рта ипратропия бромидом, амитриптилин внутрь, аппликация пластырей Скоподерм, прием нейролептиков в каплях (например, препараты рисперидона и перициазина);
2) прием гиосцина бутилбромид (Бускопан) – препарата без центрального холинолитического эффекта);
3) аппликацию цитостатика фторурацила на слюнные железы;
4) подкожные инъекции препаратов ботулинического токсина [3, 6–8].
К механическим методам относят санацию полости рта портативным электроотсосом, к хирургическим – одностороннюю тимпанотомию, удаление одной и более слюнных желез, лазерную интрадуктальную коагуляцию их выводных протоков, транспозицию или двустороннее интраоральное лигирование их выводных протоков (эффективность обсуждается), а также введение ботулотоксина (40 ЕД Диспорта) непосредственно в слюнные железы под контролем ультразвука, что улучшало качество жизни больных БАС [8, 9]. Рентгенотерапевтическим методом является облучение слюнных желез в дозе 6–7 Грей однократно, интервал повторения процедуры не установлен [5]. Данные методы предположительно можно комбинировать, за исключением ботулинотерапии и облучения, поскольку рентгеновские лучи разрушают ботулотоксин.
БАС является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, при котором отмечается усиление степени выраженности слюнотечения при нарастании бульбарного синдрома, а также низкое сотрудничество больных [8, 10]. Вероятно, в силу этого клинические испытания методов лечения слюнотечения весьма малочисленны и в основном носили открытый сравнительный характер. Показано, что холинолитики эффективны лишь для 70% больных БАС, в других же случаях показаны иные методы лечения [7].
Клинических испытаний амитриптилина в плане воздействия на слюнотечение при БАС не проводилось, однако в Международном стандарте лечения БАС Американской академии неврологов (2002) дается рекомендация уровня С (мнение экспертов) для данного препарата [11]. В более поздней версии этого документа (2009) рекомендация уровня С также дается препарату скополамин (Скоподерм, Новартис) [12]. Клиническое испытание подкожных инъекций Диспорта в дозе 250 ЕД выявило эффективность и безопасность препарата под контролем гравиметрии и радиоизотопной сцинтиграфии околоушных слюнных желез в течение месяца, при этом также оценивались отзывы больных по визуально-аналоговой шкале, число использования платка в час до и после лечения [6]. Клиническое испытание Диспорта, вводимого в дозе 250 ЕД в околоушные слюнные железы под контролем ультразвука, показало эффективность и безопасность применения препарата в течение 3 месяцев, в то время как введение Диспорта в железы без ультразвукового контроля в более ранней работе других авторов вызывало у ряда больных БАС осложнения в виде флегмоны нижнечелюстной области и калькулезного сиалоаденита [9, 13].
В предыдущем исследовании соавтора настоящей работы (Г.Н. Левицкий) в 2006 г. показана эффективность и безопасность Диспорта в дозе 250 ЕД через 3 дня после инъекции, эффективность амитриптилина в дозе 25–37,5 мг на ночь в течение 2–3 недель терапии при наличии побочных эффектов у большинства пациентов, а также эффективность и хорошая переносимость комбинации Диспорта в дозе 250 ЕД и амитриптилина в дозе 12,5 мг на ночь с оценкой путем гравиметрии и радиоизотопной сцинтиграфии слюнных желез до и через месяц после начала лечения на небольшой группе пациентов с бульбарным дебютом БАС [14]. Однако долговременная эффективность и безопасность данного лечения не оценивались.
Информации о безопасности терапии слюнотечения холинолитическими препаратами и препаратами ботулотоксина также на сегодняшний день недостаточно. В собственном исследовании соавтора данной работы показано, что амитриптилин вызывает побочные эффекты в дозе от 25 мг/сут на ночь, а именно сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, сонливость, задержку мочи, при этом снижение его дозы и комбинация с подкожной инъекцией Диспорта эффективна и безопасна в течение месяца терапии [14]. Холинолитики противопоказаны больным БАС с сопутствующей аденомой предстательной железы и закрытоугольной глаукомой [7]. Отрицательных влияний препаратов ботулотоксина на функцию внешнего дыхания и речь у больных БАС в литературе не обнаружено. Нам известен случай развития холинолитического делирия со смертельным исходом больного медленно прогрессирующей поясничной формой БАС без бульбарных нарушений: в данном случае амитриптилин был назначен неврологом одного из частных учреждений здравоохранения, не придерживающегося Международного стандарта ведения БАС, в совокупности с отменой иных, в т.ч. сосудистых, лекарственных средств. Также известно, что холинолитические препараты с центральным и периферическим механизмами действия при длительном применении могут угнетать когнитивные функции [15]. Оценка когнитивных функций больных БАС в динамике на фоне получения и/или отмены холинолитических препаратов ранее не проводилась.
Существуют различные мнения относительно роли фармакологического угнетения когнитивных функций при БАС. Некоторые специалисты считают, что оно приводит к отказу больных от агрессивных методов лечения, а это косвенно ухудшает качество жизни их близких, а некоторые, что оно играет позитивную роль, т.к. уменьшает выраженность тревоги и депрессии у пациентов, которые отказываются от агрессивной паллиативной терапии по здравому убеждению, а не по причине эмоционально-волевого дефекта. Вероятно, и то, и другое справедливо в определенных индивидуальных случаях, т.к. решение о проведении агрессивной паллиативной терапии при БАС (ранняя трахеостомия, гастростомия) зависит не только от самого больного, но и от эмоциональных, физических и материальных ресурсов членов его семьи [16].
Цель исследования: сравнительное исследование эффективности и безопасности применения различных фармакологичеcких форм холинолитических препаратов и ботулинотерапии в терапии слюнотечения при БАС.
Методы
Исследование проводилось на базе Городской поликлиники № 144 Москвы (ныне филиал № 3 Городской поликлиники № 107 Москвы), больницы Центросоюза, а также ООО «Клиника Глеба Левицкого» при поддержке Благотворительного фонда помощи больным БАС им. Н.И. Левицкой в период с 2009 по 2014 г.
Обследованы 70 больных БАС с бульбарными нарушениями и слюнотечением (30 мужчин, 40 женщин, возраст от 39 до 74 лет, средний возраст – 55±10,9 года, 55 бульбарных, 15 спинальных дебютов). Диагноз БАС ставился на основании пересмотренных Эль-Эскориальских критериев 1998 г. с обязательным подтверждением путем игольчатой электромиографии и стимуляционной электронейромиографии и сопоставлении результатов с критериями Ламберта и Айрли Хаус на основании исключения иных заболеваний со сходной симптоматикой путем нейровизуализации отдела центральной нервной системы в проекции и ростральнее проекции дебюта [17, 18]. Всем больным были озвучены профилактические методы коррекции слюнотечения, проводилась гравиметрия слюны и оценка когнитивных функций по Монреальской шкале и Шкале лобно-височной дисфункции – ЛВД [19, 20]. Для гравиметрии изготавливали марлевые подушечки, взвешивали на электронных весах (Sartorius CP225D, Германия, цена деления – 0,01 мг), затем больные клали две подушечки в рот и держали по 5 минут. Затем подушечки извлекали и снова взвешивали. Масса выделенной слюны вычислялась путем вычитания массы сухих подушечек из массы смоченных слюной в мл/5 мин. [14]. Оценка по Монреальской шкале у 7 больных, не способных писать, не включала графического теста на программирование, теста копирования и рисования часов, в 54 случаях анартрии проводилась путем замены вербальных тестов (устного счета, повторения цифр, предложений и фонетической активности) на письменные тесты. Оценка по Шкале ЛВД проводилась путем опроса ближайшего родственника или лица, осуществляющего уход за больным, проживающего вместе с больным [20]. У больных БАС с дизартрией вычислялись сроки развития анартрии с момента включения в исследование, при этом сравнение проводилось лишь между теми больными, у которых давность анартрии была сопоставимой. Перед включением в исследование проводился сбор анамнеза. Пациентам с закрытоугольной глаукомой и/или аденомой предстательной железы лечение холинолитиками не предлагалось и были озвучены противопоказания, при этом им настоятельно рекомендовалась терапия препаратами ботулотоксина. Десять больных были осмотрены на дому частнопрактикующим психиатром А.С. Левицким.
Исследование имело дизайн последовательного, что в т.ч. предполагало тестирование нескольких лекарственных средств у одних и тех же пациентов, часть из которых выбывали из динамического наблюдения по причине смерти, отказа от продолжения участия в исследовании, технической невозможности проведения исследования (длительный выезд больного за город). Интервал динамического наблюдения составил 3 дня и З месяца для Диспорта и 3 месяца для прочих препаратов и их сочетаний.
Атропина сульфат в виде 1%-ного раствора глазных капель в виде капель в рот по 2 капли в каждый угол рта 3 раза в сутки за 15 минут до приема пищи получили 13 пациентов (группа А), оценка в динамике была проведена 9 из них (всего 22 наблюдения, выбывание – 30%). Впоследствии через 3 месяца этим 9 больным дополнительно к каплям атропина до еды назначено полоскание раствором ипратропия бромида в дозе 0,25 мг/мл и количестве 5 мл 3 раза в сутки через 15 минут после приема пищи. Четверым новым пациентам капли атропина до и ипратропия бромида после еды были назначены одновременно, и таким образом была сформирована группа Б (n=13). Оценка в динамике проведена лишь 7 из них (всего 20 наблюдений, выбывание 46%). Группу В составили 20 вновь рекрутированных пациентов, которым был назначен амитриптилин в дозе 25 мг на ночь внутрь. Оценка в динамике была проведена лишь 15 больным этой группы (всего 35 наблюдений). Далее 15 больным группы В (амитриптилин) были дополнительно назначены атропин и ипратропия бромид, 7 больным группы Б (атропин, ипратропия бромид) дополнительно назначен амитриптилин, при этом дополнительно были рекрутированы еще 11 новых пациентов, которым атропин, ипратропия бромид и амитриптилин были назначены одновременно, и таким образом была сформирована группа Г (n=33). Оценка в динамике была проведена лишь 17 больным данной группы (всего 50 наблюдений, выбывание – 51%). В группе Г процент выбывания был в основном связан с отказом от продолжения участия в исследовании в связи с ощущением неэффективности терапии и/или развитием побочных эффектов (в т.ч. когнитивных нарушений), однако нам удалось уговорить 8 пациентов «вернуться» в связи с закупкой Благотворительным фондом помощи больным БАС им. Н.И. Левицкой препарата Диспорт в количестве 19 ампул по 500 ЕД для продолжения исследования.
После получения информированного согласия Диспорт (сухой порошок, разведенный в 2,5 мл физиологического раствора для получения концентрации 200 ЕД Диспорта в 1 мл) вводили инсулиновыми шприцами, где 0,1 мл соответствовал 3,5 делением (20 ЕД), если после тракции в нем не оказывалось крови [14]. У указанных выше 8 пациентов дополнительно оценивали когнитивные функции через 3 месяца после отмены холинолитического коктейля.
Из оставшихся 25 «старых» пациентов группы Г 12 пациентов, которым были отменены атропин и ипратропия бромид и оставлен амитриптилин, получили Диспорт в общей дозе 250 ЕД в виде подкожных инъекций по 62,5 ЕД над верхним (1,5 см книзу от мочки уха у края нижней челюсти) и нижним (отступя 1,5 см от угла нижней челюсти в направлении носа) полюсами околоушных слюнных желез с двух сторон соответственно. Оценены в динамике лишь 10 пациентов. Таким образом была сформирована группа Д: Диспорт 250 ЕД +амитриптилин 25 мг (n=12, 22 наблюдения, выбывание – 16%).
Двум вновь рекрутированным пациентам – женщине с закрытоугольной глаукомой и мужчине с аденомой предстательной железы, страдавшим бульбарным дебютом БАС и анартрией, предложено лечение Диспортом в дозе 500 ЕД (по 125 ЕД подкожно в проекции верхнего и нижнего полюсов околоушных желез с двух сторон соответственно). Аналогичное лечение предложено 11 пациентам группы Г, к которым были отменены атропин, ипратропия бромид и амитриптилин. У двоих пациентов имела место дизартрия, у 9 – анартрия. Так была сформирована группа Е. В динамике были оценены 11 пациентов (n=13, 24 наблюдения, выбывание – 15%), в т.ч. в третий раз оценили их когнитивные функции на фоне отмены холинолитического коктейля, замененного на Диспорт. Впоследствии все 11 пациентов обратились с просьбой о проведении повторных инъекций. Семеро из них впоследствии (спустя 3–4 месяца) приобрели себе ампулу Диспорта за свой счет и попросили о повторении лечения. Добавилось 7 наблюдений в динамике. У 2 пациентов с дизартрией в течение месяца после инъекции 500 ЕД Диспорта развилась анартрия.
Двум оставшимся «старым» пациентам группы Г, которым были отменены атропин, амитриптилин и ипратропия бромид, предложено лечение препаратом гиосцина бутилбромид в дозе 10 мг 2 таблетки 2 раза в сутки (всего 40 мг/ сут) в течение 3 месяцев. У них в третий раз были оценены когнитивные функции на фоне отмены холинолитиков. Кроме того, были рекрутированы еще 18 новых пациентов, которым также назначен гиосцина бутилбромид. Оценка в динамике была проведена 15 больным. Так сформировалась группа Ж (n=20, 35 наблюдений, выбывание – 25%).
Пятерым больным группы Ж, отказавшимся от динамического наблюдения из-за ощущения неэффективности терапии, предложено лечение пластырем Скоподерм ТТS (Новартис) с высвобождением 0,5–1,5 мг скополамина в сутки и сменой каждые 72 часа, наклеиванием на заушную область после гигиенической обработки за полчаса до аппликации. Препарат был закуплен Благотворительным фондом помощи больным БАС им. Н.И. Левицкой в количестве 66 упаковок, содержавших 5 пластырей. Такое лечение было предложено и 4 больным БАС, получавшим однократно Диспорт в группе Е, которые не могли себе позволить самостоятельную закупку Диспорта для проведения повторного лечения по экономическим соображениям. Были рекрутированы 2 «новых» пациента. В динамике из 11 пациентов были оценены 7. Так сформировалась группа З (Скоподерм, n=11, 18 наблюдений, выбывание – 36%). У 5 из этих 7 пациентов в третий раз были через 3 месяца оценены когнитивные функции после отмены холинолитического пластыря.
Всего сделано 233 парные гравиметрии с оценкой слюновыделения из 466 околоушных желез 70 пациентов с БАС и бульбарными нарушениями. Общее число членов групп составило 89. Также всего было выполнено 125 процедур парной оценки когнитивных функций по Монреальской шкале и Шкале ЛВД. Двум пациентам, которые получали Диспорт без холинолитиков до или после, оценка когнитивных функций не проводилась. Пятнадцати пациентам, которым были отменены холинолитический коктейль и Скоподерм, проводилась оценка когнитивных функций в третий раз. Скорость наступления анартрии от момента включения в исследование оценена 12 больными групп Б и В, в итоге вошедших в группу Г, и 5 пациентами группы З, а также 12 пациентами группы Д (Диспорт 250 ЕД +амитриптилин) – всего 29 наблюдений, и сопоставлена со сроками ее наступления у 2 больных группы Е (Диспорт 500 ЕД +дизартрия).
Статистическая обработка проведена в программе BIOSTAT (Венгрия, 1998). Применялся t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна–Уитни, достоверными различия считались при p<0,05.
Результаты
Исходное слюнотечение было сопоставимо во всех группах и в среднем превышало нормальные величины в каждой группе. Исходно когнитивные функции в среднем были несколько снижены. Результаты лечения в группах А (атропин), Б (атропин+ипратропия бромид), В (амитриптилин), Г (атропин+ипратропия бромид+амитриптилин), Д (Диспорт 250 ЕД+митриптилин), Е (Диспорт 500 ЕД), Ж (гиосцина бутилбромид) и З (Скоподерм) со сравнительным анализом гравиметрии и когнитивных тестов до и после лечения представлены в табл. 1.
В табл. 2 представлен анализ когнитивных функций пациентов на фоне отмены холинолитиков.
Из представленных табл. 1 и 2 видно, что лечение каплями атропина или сочетанием капель атропина и полосканием ипратропия бромидом не вызывало желаемого эффекта на слюнотечение и не изменяло когнитивных функций. Лечение амитриптилином вызывало уменьшение слюнотечения и снижение когнитивных функций на уровне тенденции. Холинолитический коктейль атропина, ипратропия бромида и амитриптилина вызывал уменьшение слюнотечения на уровне тенденции и достоверное, но при этом и обратимое снижение когнитивных функций. Иллюстрация регресса когнитивных расстройств на фоне отмены холинолитиков при БАС на примере изменений Монреальской шкалы нами представлена в предыдущей работе [21]. Скоподерм достоверно уменьшал слюнотечение и вызывал достоверное и обратимое снижение когнитивных функций. Гиосцина бутилбромид вызывал снижение слюнотечения на уровне тенденции и не влиял на когнитивные функции. Диспорт в дозе 250 ЕД в комбинации с амитриптилином достоверно снижал слюнотечение, как и Диспорт в дозе 500 ЕД. В то же время следует отметить достоверные различия в сроках наступления анартрии у двух больных из группы Диспорта 500 ЕД, которым препарат был введен при наличии дизартрии, и у пациентов, получавших холинолитики и сопоставимых с предыдущими по давности анартрии (82±22 и 36±6; р=0,019).
Обсуждение
Данное исследование впервые выявило неэффективность таких форм холнолитических препаратов, как капли атропина, сочетание капель атропина до еды с полосканием ипратропия бромидом после еды, а также амитриптилина. При этом показана тенденция к снижению когнитивных функций в группе амитриптилина. Сочетание атропина, ипратропия бромида и амитриптилина уменьшает слюнотечение лишь на уровне тенденции, но при этом достоверно снижает когнитивные функции, что, однако, обратимо при отмене коктейля. Таким образом, впервые показано негативное соотношение «эффективность–безопасность» для холинолитиков с центральным действием для терапии слюнотечения при БАС, при этом процент пациентов, для которых холинолитики были эффективны в данной работе, составил не 70, а 10% (только группа З, Скоподерм) [7]. Следует подчеркнуть, что, оценивая эффективность и безопасность, мы основывались на объективных тестах, результаты которых получаются вследствие аппаратуры (гравиметрия) и врачебного опыта (оценка по шкалам), полагая, что оценка результата лечения больными, получавшими холинолитики, по визуальноаналоговой шкале или по числу случаев использования платка в час может быть необъективной из-за возможного изменения когнитивных функций [15]. Необходимо отметить, что у некоторых пациентов со снижением когнитивных функций на фоне холинолитического коктейля, исходя из данных катамнеза, выявлялись элементы лекарственной зависимости, т.е. установлено, что они имели склонность к более частому применению препаратов, т.е. их передозировке, что заставляет сделать вывод о небезопасности применения больными БАС комплекса холинолитических препаратов без постоянного врачебного контроля (амбулаторно). Вообще снижение когнитивных функций является хроническим осложнением неопределенной значимости, но при этом может возрастать риск холинолитического делирия в случаях передозировки, ибо к лекарственным зависимостям, в т.ч. к препаратам от слюнотечения, предрасположены 15,3% больных БАС по данным нашего более раннего исследования ситуационных психических нарушений при БАС [4]. Единственным холинолитиком, показавшим достоверную эффективность коррекции слюнотечения, стал Скоподерм, который также достоверно, но обратимо угнетал когнитивные функции. Как уже говорилось, единого мнения о позитивной или негативной роли лекарственного снижения когнитивных функций при БАС нет: в одних случаях это может успокоить пациента, в других – воспрепятствовать принятию решений о проведении агрессивных методов паллиативной терапии [16]. Комбинация Диспорта в дозе 250 ЕД и амитриптилина в доза 25 мг является эффективной в плане коррекции слюнотечения и безопасной, не снижает когнитивных функций и не ускоряет наступления анартрии. Гиосцина бутилбромид – холинолитик без центрального компонента, безопасен в плане изменения когнитивных функций, но недостаточно эффективно контролирует слюнотечение при БАС. Ранее показана эффективность и безопасность Диспорта в дозе 250 ЕД через 3 дня и 1 месяц, однако долговременная эффективность сомнительна с учетом прогрессирующего характера болезни, в т.ч. усиления СОР и дисфагии. К сожалению, в рамках сложного дизайна настоящей работы нам из-за экономических ограничений не удалось увеличить группу наблюдений Диспорта 250 ЕД без холинолитиков с учетом имевшейся ранее ретроспективной группы [5, 6]. Также показано, что Диспорт в дозе 500 ЕД для больных БАС с дизартрией небезопасен, т.к. может ускорить развитие анартрии. Диспорт в дозе 500 ЕД безопасен только для больных БАС с анартрией, у которых он эффективно и достоверно уменьшает слюнотечение в течение 3 месяцев.
Заключение
Исследование показало, что существуют консервативные методы лечения слюнотечения при БАС, которые могут эффективно уменьшать слюнотечение и в случае Скоподерма влиять, а в случае Диспорта или его сочетания с амитриптилином не влиять на когнитивные функции. Это позволяет воздерживаться от хирургических методов лечения БАС, которые могут быть чреваты осложнениями, нежелательными при и так столь тяжелом заболевании [13]. Несмотря на проведение большого числа тестов в целом, общая выборка пациентов (наблюдений) разделилась на несколько небольших групп, и в ряде случаев результатам тестов недоставало статистической силы. Возможно, имеет смысл подтвердить результаты по отдельным препаратам (Диспорт, амитриптилин, Скоподерм, гиосцина бутилбромид) на большем числе пациентов. Безусловно, на результаты настоящей работы могли повлиять не только факторы объема выборок, но и наличие компонента СОР, не корригируемого примененными препаратами, несоблюдения больными профилактических методов коррекции слюнотечения, а также различия в степени выраженности и темпах прогрессирования дисфагии, что в данной работе не оценивалось [5]. Перспективно также провести исследование эффективности и безопасности облучения слюнных желез при БАС и сопоставить с результатами медикаментозной терапии [5, 7].
