Введение
Повышение качества медицинской помощи привело к увеличению средней продолжительности жизни как в развитых, так и в развивающихся странах. В связи с этим в структуре населения возросло количество лиц пожилого и старческого возраста, в том числе с нарушением когнитивных функций (КФ)/деменцией [1], а по прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2050 г. число людей, страдающих деменцией, возрастет втрое, достигнув 153 млн человек [2]. Когнитивные нарушения (КН) очень широко распространены среди пожилых людей и характеризуются снижением многих КФ, включая внимание, память, исполнительные функции [3]. Среди факторов риска КН важнейшими по значимости помимо возраста являются сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериальная гипертензия (АГ) [4], фибрилляция предсердий (ФП) [5] и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [6], а также сахарный диабет (СД) [7] и хроническая болезнь почек (ХБП) [8]. Однако литературные данные о состоянии КФ у пациентов, страдающих несколькими заболеваниями, изучалось лишь в единичных исследованиях [9, 10].
В настоящее время ИБС остается одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и главной причиной смертности в Российской Федерации (РФ) [11–13]. Так, в 2022 г. в РФ 18,5 млн человек страдали ИБС [14]. При этом от 5 до 12,5% больных ИБС имеют в структуре полиморбидности ФП [15–17]. Сочетание ИБС и ФП ассоциировано со значимым повышением риска сердечно-сосудистой смертности, смертности от всех причин, инфаркта миокарда, ишемического инсульта [18]. Кроме того, и ИБС, и ФП ассоциируются со снижением КФ [5, 6], однако их совокупное влияние на когнитивное функционирование пациентов практически не изучалось.
Применение пероральных антикоагулянтов (ПОАК) пациентами с ФП необходимо для снижения риска тромбоэмболических событий [19], в то время как пациентам с ИБС для предотвращения ишемических событий, включая тромбоз стента, необходима антитромбоцитарная терапия [20]. Поэтому пациентам с сочетанием ИБС и ФП в определенных клинических ситуациях (первые месяцы после перенесенного острого коронарного синдрома [ОКС] или после планового чрескожного коронарного вмешательства [ЧКВ]) [21]) рекомендуется комбинированная антитромботическая терапия, включающая ПОАК и антиагреганты [20–22], что существенно повышает риск кровотечений [23–25].
Сохранность КФ чрезвычайно важна для соблюдения правильной схемы приема лекарственных средств, что в свою очередь обеспечивает достижение эффективности медикаментозной терапии и минимизирует риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Наличие у пациентов КН приводит к снижению приверженности пациентов лечению [26] и потенциально может обусловливать повышение риска развития НЛР, в т.ч. кровотечений.
Исходя из вышеизложенного, целью настоящего исследования cтала оценка состояния КФ у пациентов с ИБС в зависимости от наличия сопутствующей ФП и кровотечений.
Методы
Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 11 от 13.09.2022).
Дизайн исследования: открытое ретроспективное в параллельных группах.
Критерии включения: пациенты в возрасте 18 лет и старше с ИБС, принимающие клопидогрел и АСК (1-я группа)/пациенты с сочетанием ИБС и ФП, принимающие клопидогрел и ривароксабан/апиксабан (2-я группа).
Критерии невключения: возраст <18 лет, беременность, лактация, пациенты с протезированными клапанами или митральным стенозом средней/тяжелой степени, острый коронарный синдром (ОКС) <3 месяцев назад, скорость клубочковой фильтрации (CКФ) по CKD-EPI <15 мл/мин/1,73 м2, клинически значимое активное кровотечение на момент включения; состояния, сопровождающиеся существенным повышением риска геморрагических событий (хирургические операции высокого риска, травмы головного и спинного мозга, переломы в течение предыдущих 3 месяцев; постоянный прием других ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов (кроме клопидогрела); обильное кровотечение любой локализации; состояние после перенесенного геморрагического инсульта (или ишемический инсульт с геморрагической трансформацией) в течение последних 12 месяцев; внутричерепное кровотечение в анамнезе; пациенты в стадии обострения язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки; анемия (гемоглобин <100 г/л) или тромбоцитопения (<100 Ч 109/л) любой этиологии; пациенты с известными артериовенозными мальформациями, аневризмами сосудов или патологией сосудов головного или спинного мозга, согласно анамнезу); пациенты с системными заболеваниями соединительной ткани (васкулиты, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка и др.) по данным анамнеза; пациенты с заболеваниями крови, влияющими на гемостаз; пациенты с онкологическими заболеваниями; пациенты с выраженной печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд–Пью), холестатической желтухой или почечной недостаточностью (клиренс креатинина [КК] <15 мл/мин); пациенты с тяжелыми психическими расстройствами.
В исследование суммарно включены 150 пациентов, в т.ч. 77 пациентов с ИБС, получавших клопидогрел и АСК, без ФП (1-я группа), из них 79,5% мужчин и 20,5% женщин, средний возраст – 63 [57; 71] года (табл. 1). Во 2-ю группу включены 73 пациента с ИБС и ФП, получавшие клопидогрел и ривароксабан/апиксабан, из них 79,5% мужчин и 20,5% женщин, средний возраст – 70 [61,5; 74,0] лет. Медиана возраста у пациентов группы 2 была статистически значимо больше, чем у больных 1-й группы (табл. 1).
В группе ИБС+ФП у 69,9% пациентов была пароксизмальная форма ФП, у 24,7% – постоянная и у 5,5% персистирующая формы ФП (табл. 1). У всех пациентов данной группы риск развития ТЭО по шкале CHA(2)DS(2)-VASc был расценен как высокий (≥3 баллов для женщин и ≥2 баллов для мужчин) [21], 37% пациентов находились в группе высокого риска кровотечений по шкале HAS-BLED (≥3 баллов) [21]. У пациентов в группе ИБС+ФП значения индекса массы тела были статистически значимо выше (р=0,036), а СКФ статистически значимо ниже (р=0,003), чем у больных с ИБС без ФП (табл. 1).
Наиболее частыми сопутствовавшими заболеваниями у пациентов обеих групп были АГ, хроническая сердечная недостаточность ФК I–III по NYHА и ХБП 2–4-й стадий, при этом статистически значимых различий между группами выявлено не было (табл. 1).
Более полная клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 1.
Всем пациентам проведены ретроспективная оценка геморрагических осложнений (за весь период приема клопидогрела+АСК, клопидогрела+ривароксабана/апиксабана, но не более 12 месяцев) с помощью специального опросника [27] и оценка КФ с помощью ряда нейропсихологических тестов: Монреальская шкала оценки когнитивных функций (англ. Montreal Cognitive Assessment, МоСА) [28], Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС, англ. Mini-mental State Examination, MMSE) [29], тест построения маршрута (син. тест последовательных соединений) – часть А, часть В (англ. Trial Making Test, TMT, рarts A, В) [30], тест вербальных ассоциаций (литеральные/буквы и категориальные/животные ассоциации; англ. Word fluency test) [31], тест запоминания 10 слов (англ. Word-List Recall) [32], тест словесно-цветовой интерференции (син. тест Струпа, англ. Stroop color-word conflict) [33].
Статистический анализ выполнялся в программном пакете IBM SPSS Statistics Base 26.0. Нормальность распределения данных оценивали с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Данные представлены в виде медианы с указанием 25-го и 75-го процентилей. Значения р рассчитаны с помощью критерия хи-квадрат Пирсона для категориальных переменных и t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
При анализе результатов тестирования КФ по КШОПС обнаружено, что пациентов c итоговым количеством баллов 28–30 баллов было статистически значимо больше в группе ИБС без ФП: 33 (42,9%) пациента против 18 (24,3%) пациентов в группе ИБС+ФП (р=0,003) (табл. 2). Кроме того, пациенты 2-й группы затратили статистически значимо больше времени на выполнение части 3 теста Струпа (190 [153; 225] с и 159 [122; 218,5] с соответственно, р=0,048) (табл. 2).
При оценке когнитивного статуса с помощью МоСА-теста, теста Word-List Recall, теста вербальных ассоциаций и теста последовательных соединений статистически значимых различий между группами не обнаружено.
Далее мы проанализировали КФ пациентов в зависимости от наличия кровотечений. Среди 150 пациентов, включенных в исследование, кровотечения возникли у 45 (30%) пациентов (36 [80%] мужчин и 9 [20%] женщин): у 22 (14,7%) пациентов в анамнезе были носовые кровотечения продолжительностью не более 10 минут, у 21 (14%) пациента спонтанно возникали гематомы не более 5 см в диаметре, причем у 5 (3,3%) из них также были и носовые кровотечения; кровоточивость десен наблюдалась у 10 (6,7%) пациентов при чистке зубов или спонтанно. Все эпизоды кровотечений не потребовали медицинского вмешательства или отмены лекарственных средств. Для дальнейшего анализа мы разделили пациентов на две группы в зависимости от наличия кровотечений в анамнезе.
Статистически значимых различий по клиническим параметрам между пациентами с наличием/отсутствием кровотечений выявлено не было (табл. 3).
При исследовании КФ между пациентами с наличием и отсутствием кровотечений выявлено единственное статистически значимое различие: при выполнении теста последовательных соединений пациенты без кровотечений затратили на прохождение части А данного теста статистически значимо больше времени, чем пациенты с кровотечениями в анамнезе (100,3 [75; 125] с против 87,4 [63,8; 102,8] с соответственно, р=0,015). При оценке когнитивного статуса с помощью МоСА-теста, КШОПС, теста Word-List Recall, теста вербальных ассоциаций, теста Струпа статистически значимых различий между группами с наличием и отсутствием кровотечений не обнаружено.
Обсуждение
КН часто встречаются у пациентов с ИБС и все чаще рассматриваются в качестве главной причины инвалидизации больных [34]. Так, в некоторых ранее проведенных исследованиях было продемонстрировано, что ИБС является значимым фактором риска когнитивного снижения [35–37], поскольку ее наличие было статистически значимо ассоциировано с макро- и микроструктурными аномалиями в сером и белом веществе головного мозга еще до появления клинических симптомов деменции [35–37].
K. Deckers et al. [6] в мета-анализе проспективных когортных и кросс-секционных исследований (всего 24 исследования) изучили возможную связь между ИБС и КН и обнаружили, что у пациентов с ИБС риск развития КН или деменции был повышен на 45% (отношение рисков [ОтнР] – 1,45, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,21–1,74; p<0,001) по данным включенных проспективных когортных исследований (10 исследований, в целом 24 801 пациент), тогда как по результатам включенных кросс-секционных исследований (4 исследования, в общей сложности 623 588 пациентов) ассоциации между ИБС и КН/деменцией выявлено не было (ОтнР – 1,23, 95% ДИ: 0,76–1,97, р=0,398).
В другой мета-анализ (2021) [37] было включено 28 исследований с общим числом участников 1 397 314. Результаты этого мета-анализа свидетельствуют о том, что ИБС статистически значимо ассоциирована с повышенным риском развития КН (как сосудистых, так и нейродегенеративных) – относительный риск (ОР): 1,27 (95% ДИ: 1,18–1,36), p<0,001. Также была обнаружена статистически значимая ассоциация между наличием в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда и повышенным риском развития КН (ОР=1,49 (95% ДИ: 1,20–1,84), p<0,001), тогда как подобной взаимосвязи между наличием стенокардии и КН выявлено не было (ОР=0,99 [95% ДИ: 0,92–1,07]). Кроме того, установлено, что пациенты с ИБС имеют более высокий риск развития сосудистой деменции (ОР=1,344; 95% ДИ: 1,28–1,39), но не деменции при болезни Альцгеймера (ОР=0,99; 95% ДИ: 0,92–1,07). Прогрессирование атеросклероза – это генерализованный процесс, который затрагивает не только коронарные артерии, но и сосуды головного мозга, приводя к нарушению мозгового кровотока, что объясняет выявленную авторами связь между ИБС и сосудистой деменцией [37].
Информации о влиянии сопутствующих заболеваний (АГ, СД) на состояние КФ пациентов с ИБС немного [38], при этом в доступной научной литературе отсутствуют публикации исследований, в которых изучалось бы влияние сопутствующей ФП на когнитивное функционирование пациентов с ИБС, хотя, как известно, ФП часто встречается в структуре полиморбидности у пациентов с ИБС и сама по себе является независимым фактором риска развития КН и деменции [39, 40]. Так, повышение риска развития КН и деменции у пациентов с ФП выявлено в крупных проспективных и ретроспективных исследованиях [5, 40, 41] за счет уменьшения общего объема серого вещества [43], снижения мозгового кровотока, перфузии мозговой ткани [44] и наличия микрокровоизлияний [45, 46].
A. Singh-Manoux et al. [5] проанализировали данные из исследования Whitehall II, инициированное в 1985 г.
Из всех участников исследования (n=10 308) 7428 (из них 414 с ФП) четырежды (1997–2013) проводили тестирование КФ с помощью батареи нейропсихологических тестов (тест на запоминание 20 слов, тест Alice Heim 4, тест вербальных ассоциаций). Авторы обнаружили, что у пациентов, страдающих ФП в течение длительного времени (5, 10 или 15 лет), по сравнению с участниками без ФП имеет место статистически значимо (р=0,01) более быстрое когнитивное снижение (с поправкой на демографические, социальные, поведенческие факторы риска, а также на наличие ряда хронических заболеваний). Результаты исследования также свидетельствуют о том, что наличие ФП статистически значимо ассоциировано с повышенным риском развития деменции у пациентов без инсульта в анамнезе (ОтнР=1,67, 95% ДИ: 1,17–2,38, р=0,02), тогда как у пациентов с ФП без инсульта в анамнезе и без сопутствующей ИБС подобной закономерности отмечено не было (ОтнР=1,29; 95% ДИ: 0,74–2,24) [5].
В ходе настоящего исследования выявлено, что среди больных ИБС с сопутствующей ФП статистически значимо реже встречались пациенты, набравшие 28–30 баллов по КШОПС, в отличие от пациентов с ИБС без ФП. КШОПС была специально разработана для скрининговой диагностики когнитивных расстройств при болезни Альцгеймера [29]: чем ниже итоговый балл по этой шкале, тем более выражен у пациента когнитивный дефицит. Также пациентам с сопутствующей ФП понадобилось статистически значимо больше времени на выполнение части 3 теста Струпа, что говорит о снижении у них способности игнорировать более сильные по своей природе вербальные функции ради восприятия цвета (тест Струпа широко известен как метод диагностики когнитивной ригидности и гибкости познавательного контроля (гибкости когнитивного мышления) [33].
В настоящее время антитромботическая терапия играет ведущую роль как в профилактике, так и в лечении тромбоэмболических событий. При этом прием антитромботических средств сопряжен с высокими рисками развития геморрагических осложнений [47–49]. Особого внимания требуют пациенты, получающие комбинированную антитромботическую терапию, в частности ПОАК и антиагреганты. Так, было установлено, что при одновременном применении ПОАК и АСК большие кровотечения возникают чаще, чем при монотерапии ПОАК (31,6 кровотечения против 26,0 на 100 пациенто-лет; р=0,01) [50]. При этом церебральные микрокровоизлияния, количество которых может возрастать на фоне антикоагулянтной терапии, являются одним из механизмов развития КН и деменции у пациентов с ФП [45, 46]. Так, например, согласно результатам Роттердамского исследования [45], наличие более 4 церебральных микрокровоизлияний было статистически значимо ассоциировано с повышенным риском развития деменции после поправки на возраст, пол и уровень образования (ОтнР 2,02; 95% ДИ: 1,25–3,24), включая деменцию при болезни Альцгеймера (ОтнР=2,10; 95% ДИ: 1,21–3,64).
При этом исследований, посвященных анализу влияния КН на риск развития кровотечений, в доступной научной литературе не найдено.
В нашем исследовании при анализе КФ пациентов с ИБС в зависимости от наличия кровотечений выявлено единственное статистически значимое различие – на выполнение части А теста последовательных соединений (Trial Making Test) пациенты без кровотечений затратили статистически значимо больше времени, чем пациенты с кровотечениями в анамнезе. Тест последовательных соединений позволяет оценить внимание (часть А) и исполнительные функции (часть B), а также скорость поиска и обработки информации, секвенирование (определения последовательностей), когнитивную гибкость и зрительно-моторные навыки [51]. Можно предположить, что пациенты с более выраженными КН могли в меньшей степени обращать внимание на факт развития небольших, клинически незначимых кровотечений, которые имели место у обследованных нами пациентов, а также могли забывать об эпизодах малых кровотечений.
Заключение
Результаты проведенного нами нейропсихологического тестирования свидетельствуют о неблагоприятном влиянии сопутствующей ФП на состояние КФ у пациентов с ИБС. Полученные в настоящем исследовании результаты доказывают важность диагностики КН у пациентов с ИБС, особенно при наличии сопутствующей ФП, и необходимость дальнейших исследований, изучающих связь когнитивного статуса полиморбидных пациентов с ИБС с их качеством жизни, приверженностью к проводимой терапии, следовательно с риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и НЛР.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования – Остроумова О.Д., Кочетков А.И. Сбор и обработка материала – Дё В.А., Кочетков А.И., Клепикова М.В., Коник В.А. Статистическая обработка данных – Дё В.А., Кочетков А.И. Написание текста – Батюкина С.В., Дё В.А., Кочетков А.И. Редактирование – Остроумова О.Д.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы В.А. Дё: «Персонализация антитромботической терапии пациентов с ишемической болезнью сердца и неклапанной фибрилляцией предсердий».
