Введение
SP представляет собой нейропептид, состоящий из 11 аминокислот, экспрессируемый центральной нервной системой (ЦНС), периферической нервной системой и иммунными клетками. SP является членом семейства нейропептидов – тахикининов.
SP взаимодействует с рецепторами нейрокинина, связанными с G-белком. Данные рецепторы располагаются на поверхности клеток разных типов, в т.ч. эндотелиальных клеток кровеносных и лимфатических сосудов, иммунных клеток, фибробластов и нейронов. При связывании SP с рецептором запускается процесс интернализации c последующей деградацией или рециркуляцией [1, 2]. Предположительно данный процесс контролируется воспалительными и противовоспалительными цитокинами и в определенных условиях – SP [3, 4].
Несвязанная SP гидролизуется пептидазами, в частности п-эндопептидазой во внеклеточной жидкости и ангио-тензинпревращающим ферментом в плазме крови [5]. Согласно данным литературы, SP имеет более длительный период полураспада в плазме, чем в тканях: от секунд и минут во внеклеточной жидкости тканей до часов в плазме [6].
Основные характеристики SP представлены в таблице [7].
Роль нейропептида SP в механизмах развития боли и нейрогенного воспаления
Наиболее изученной является биологическая роль SP в механизме восприятия боли. В коже свободные нервные окончания (С-волокна) содержат множество ноцицепторов и терморецепторов, которые воспринимают разнообразные стимулы боли и температуры. Болевой импульс проходит путь от свободного нервного окончания до синапса спинного мозга по немиелинизированным аксонам. В пресинаптическом окончании аксона находятся SP и глутамат. При поступлении болевого импульса в пресинаптическую терминаль происходит высвобождение главных нейротрансмиттеров боли – SP и глутамата – в синаптическую щель дорсального рога. SP и глутамат взаимодействуют с рецепторами постсинаптической мембраны, формируя новый потенциал действия [8, 9].
SP также играет важную роль в развитии и поддержании нейрогенного воспаления. В области поврежденной ткани сенсорные нейроны вырабатывают нейросекреторные продукты, в т.ч. и SP [10]. Высвобождение нейропептида влечет за собой дегрануляцию тучных клеток, дилатацию сосудов и хемотаксис иммунных клеток [11]. Данное взаимодействие нервной и иммунной систем лежит в основе нейрогенного воспаления. Одним из широко распространенных заболеваний с нейрогенным воспалением является АтД [12].
В результате нескольких исследований, проведенных при участии пациентов с АтД различных возрастных групп, выявлено, что при обострении АтД отмечается повышенный уровень SP в сыворотке крови [13, 14]. Однако тяжесть течения заболевания не взаимосвязана с концентрацией SP [14]. Также выявлено, что уровень SP существенно не изменяется на фоне различных видов терапии АтД [15], в т.ч. и при беременности [16]. Тем не менее SP признана одним из значимых медиаторов зуда при АтД [17]. При экспериментальном внутрикожном введении SP у пациентов с АтД, а также у людей без АтД появлялось чувство зуда [18, 19]. Кроме того, пациенты с АтД имеют более плотные SP-позитивные нервные волокна кожи, чем здоровые люди [20].
Повышенные уровни SP отмечаются и при других кожных заболеваниях. Пациенты с крапивницей имеют не только высокий уровень SP [21], но и увеличение SP-положительных базофилов [22]. В ряде исследований была отмечена корреляция уровня SP с сопутствующей патологией, в частности с депрессией и стрессом, а не с тяжестью заболевания [23, 24]. Выраженное повышение концентрации SP у больных крапивницей может свидетельствовать о стресс-индуцированной активации нейрогенного воспаления при данном заболевании [25]. При почесухе SP также играет важную роль, обеспечивая связь между иммунокомпетентными и нервными клетками, выступая в качестве медиатора зуда, что сопровождается повышением уровня SP в сыворотке крови [26].
Роль нейропептида SP в лечении кожных воспалительных процессов
В настоящее время активно изучается роль экзогенного нейропептида SP в лечении кожных воспалительных процессов.
Согласно данным PubMed, самые ранние исследования по применению SP были проведены в период с 1953 по 1956 г. итальянскими учеными A. Volterrani и A. Andreini при травматических повреждениях конечностей [27, 28].
В последующие годы были опубликованы результаты нескольких исследований, направленных на изучение влияния SP на процессы заживления хронических ран у животных. E.C. Leal et al. (2015) применяли местное лечение нейропептидом SP для заживления ран у мышей с сахарным диабетом. В результате данного исследования при хронических ранах выявлен выраженный дефицит SP. Применение SP на область ран вызывает острую воспалительную реакцию, что способствует развитию пролиферативной фазы воспалительного процесса. Предполагается, что механизм действия SP опосредован через рецептор нейрокинина-1 [29].
J.H. Park et al. (2016) изучали влияние SP на процессы заживления ран у мышей при системном введении нейропептида. Было отмечено снижение инфильтрации лейкоцитов и уровня фактора некроза опухоли-альфа. Кроме того, применение SP способствовало восстановлению пула мезенхимальных стволовых клеток в костном мозге до нормальных уровней, что очень важно для правильного заживления ран [30]. Однако местное применение SP способствует увеличению количества лейкоцитов и макрофагов в ране, но данный эффект наблюдается только в ранней воспалительной фазе заживления раны [31].
В результате другого исследования с применением SP отмечено повышение уровней интерлейкина-10, фактора роста эндотелия сосудов, фактора-1α, индуцируемого гипоксией. SP также вызывал лучшее формирование внеклеточного матрикса с повышенной пролиферацией фибробластов, улучшенным отложением коллагена и повышенной плотностью микрососудов [32, 33].
Улучшение в фазе ремоделирования при введении SP отмечено в исследовании F. Zhu et al. (2016). Подкожная инъекция SP в центр раны увеличивает содержание коллагена-I в тканях, одновременно уменьшая содержание коллагена-III, а также оказывает положительное влияние на регенерацию нервов в области раны [34]. J.E. Kim et al. (2018) показали, что местное применение SP увеличивает пролиферацию и дифференциацию кератиноцитов, усиливает синтез и отложение коллагена, способствует формированию зрелых сосудистых структур с ускоренным образованием грануляционной ткани в ране [35].
Согласно результатам исследования H. Choi et al. (2018), местное лечение SP приводит к восстановлению защитных белков кожи, таких как филаггрин и клаудин-1, а также к заметному снижению трансэпидермальной потери влаги. Кроме того, SP значительно снижает инфильтрацию нервных волокон, вызывающих зуд, и экспрессию фактора роста нервов в эпидермисе. Таким образом, местное применение SP может восстанавливать барьерную функцию кожи и уменьшать эпидермальную инфильтрацию нервных волокон, ответственных за интенсивность кожного зуда [36].
Согласно результатам другого исследования, J. Chen et al. (2023), SP активно регулирует клетки, связанные с заживлением ран, прямо и косвенно проявляя сильные провоспалительные свойства, способствуя пролиферации и миграции клеток, а также восстанавливая активность клеток кожи при диабетических состояниях. Более того, SP не только регулирует клетки, участвующие в заживлении, но и управляет иммунной средой, тем самым открывая уникальные и многообещающие перспективы применения при лечении ран. Таким образом, в дальнейшем использование препаратов на основе SP может стать эффективным терапевтическим вмешательством при диабетических язвах стопы [37].
Однако SP обладает коротким периодом полураспада, поэтому необходим поиск методов повышения стабильности SP и синтеза модифицированных аналогов. Перспективным направлением является и разработка новых лекарственных средств, содержащих SP, для более эффективного местного лечения ран [38].
Заключение
На сегодняшний день SP является очень важным и значимым нейропептидом, принимающим участие в развитии и поддержании ряда патологических состояний. Многогранность биологической роли SP обусловливает клиническую картину заболеваний. Относительно новой и малоизученной является область применения SP в качестве лечения кожных воспалительных процессов и не только. Дальнейшие разработки специфического лечения помогут облегчить бремя кожных болезней.
Вклад авторов. Концепция – Е.А. Орлова. Написание текста – Ю.А. Кандрашкина. Редактирование – Е.А. Орлова, Е.М. Костина.
