Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), несмотря на внедрение современных методов диагностики и лечения, сохраняют лидирующие позиции среди причин инвалидизации и смертности населения и большую долю составляют смерти от сердечной недостаточности (СН) и осложнений инфаркта миокарда (ИМ). Одной из патологий, приводящей к СН, является артериальная гипертония, которая способствует ремоделированию левого желудочка (ЛЖ) и нарушению перфузии миокарда. Ключевыми звеньями патогенеза болезни являются эндоваскулярное воспаление, атеросклеротическое поражение, механическое воздействие избыточного давления внутри камер сердца [1].
В понятие «ремоделирование» входит сразу несколько процессов: недостаточное кровоснабжение ткани или избыточно сильное давление на стенку ЛЖ, приводящие к гипертрофии желудочка, его фибридизации и гибели части клеток, что способствует снижению сократительной способности миокарда. Важнейшую роль в процессах ремоделирования играют нарушения сердечного ритма – фибрилляция или трепетание предсердий.
В процессе ремоделирования миокарда выделяют несколько типов изменения геометрии миокарда ЛЖ: концентрическое ремоделирование, концентрическая гипертрофия и эксцентрическая гипертрофия – в соответствии с изменением массы миокарда и толщины стенки левого желудочка [2–4].
При формировании гипертрофии миокарда ЛЖ возникает избыточная нагрузка на желудочек, например при артериальной гипертонии, активизируются процессы ремоделирования за счет увеличения объема соединительной ткани.
Ключевыми соединительнотканными элементами процесса ремоделирования служат эластин и коллаген. Описано около 30 вариантов коллагена [5], однако основными типами, распространенными по всем органам и системам, являются I, II, III и IV коллагены. В отношении ССЗ особенно актуальны типы I и III [3, 4].
Еще одним важным элементом соединительной ткани является эластин. Его молекулярной особенностью является отсутствие специфичной третичной структуры, из-за чего его крайне тяжело классифицировать.
В нормально функционирующем миокарде соединительная ткань представлена в виде внеклеточного матрикса (ВКМ) – пространства между стромальным каркасом сердца и кардиомиоцитами. Это обширная сеть волокон коллагена I и III типов и некоторых белковых молекул. Однако при увеличении нагрузки на желудочек возникает состояние фиброза, при котором ранее упорядоченные элементы ВКМ и части миокарда замещаются хаотично расположенными волокнами соединительной ткани, что приводит к дисфункции ЛЖ. На обмен коллагена влияет множество факторов – в т.ч. генетических [6].
При ремоделировании процессы постепенно следуют друг за другом и включают концентрическое ремоделирование, при котором наблюдается незначительное утолщение стенки миокарда и дилатация, происходит изменение активности фибробластов и структуры ВКМ миокарда, морфологии кардиомиоцитов. В дальнейшем развивается концентрическая гипертрофия – состояние, при котором резко выражена гипертрофия и в несколько меньшей степени – дилатация [2–4].
В ряде случаев происходит перегрузка объемом, в результате которой развивается эксцентрическая гипертрофия, характеризующаяся увеличением объема желудочка при сохранении толщины стенок. Это состояние обычно развивается не на фоне фиброза, а при выраженном изменении морфологии кардиомиоцитов. Эксцентрическая гипертрофия может развиваться на фоне концентрической гипертрофии при декомпрессии, что является крайне опасным состоянием. При концентрической гипертрофии объем замещенной соединительной ткани будет больше, чем при изначально достигнутой эксцентрической гипертрофии, что рано или поздно приведет к фатальной абсолютной левожелудочковой недостаточности [2].
Процесс ремоделирования несет риски нарушения сердечного ритма, обусловленного отсутствием возможности у коллагеновых и эластических волокон самостоятельно генерировать и проводить возбуждение. Поэтому фиброз межжелудочковой перегородки часто может приводить к полным и неполным блокадам ножек пучка Гиса, а дилатация желудочков – к нарушению внутрижелудочковой проводимости. Коллагеновые волокна, располагаясь при гипертрофическом процессе сравнительно хаотично, могут отделять друг от друга разрозненные группы кардиомиоцитов, из-за чего нарушается гармоничное возбуждение: появляется риск образования эктопических очагов сердечного ритма [7].
Показано, что изменения в миокарде на ранних этапах развития заболевания обратимы, за исключением состояний, сопряженных с ИМ, т.к. в этом случае уже произошла гибель части кардиомиоцитов [8].
С развитием методов лабораторной и инструментальной диагностики стало очевидно, что все процессы, сопряженные с ремоделированием структур ВКМ, контролируются и матриксными металлопротеиназами (ММП) – ферментами, относящимися к группе протеиназ. Именно они оказывают специфическое действие на ВКМ миокарда, состоящий из множества волокон коллагена I и III типов, вызывая разрушение элементов ВКМ. Действие ММП приводит к уменьшению как репаративного, так и реактивного фиброза миокарда. С другой стороны, эти ферменты оказывают прямое действие и на коллаген IV типа, содержащийся в стенке сосуда. При этом различные виды ММП отличаются как по генетически детерминированной активности, так и по функциям [8].
Современные подходы к классификации металлопротеиназ
На сегодняшний день описано около 20 видов металлопротеиназ, которые можно условно разделить на коллагеназы – коллагеназы 1, 2, 3 и 4 (ММП-1, ММП-8, ММП-13 и ММП-18 соответственно); стромелиназы (ММП-3, ММП-10, ММП-11), желатиназы, к которым относятся ММП-2 и ММП-9; мембранно-ассоциируемые ММП (сюда относят ММП-7, ММП-14, ММП-15, ММП-16, ММП-17, ММП-24, ММП-25, ММП-26) и металлопротеиназы, место в классификации которых до сих пор является предметом научной дискуссии (ММП-12, ММП-19, ММП-20, ММП-21, ММП-23, ММП-27, ММП-28) [9, 10].
Первая группа, к которой относятся все коллагеназы, осуществляет деструкцию коллагеновых волокон I–III типов, т.е. они функционируют по большей части именно во ВКМ миокарда. Представители группы способны гидролизовать коллаген IV, V, VII, VIII, IX, X, XIV типов [11].
Наиболее изученной является коллагеназа-1 (ММП-1). Она отвечает за процессы деструкции коллагена I, II, III, VII, VIII, X типов. Помимо этого ММП-1 расщепляет желатин, α-1-антитрипсин, α-1-антихимотрипсин, L-селектин, интерлейкин-1-β, ряд иммуноглобулинов F (BP-5 и BP-3), аггрекан, а также способна связываться с ММП-2 и ММП-9. Из всей группы коллагеназ только ММП-1 является сравнительно точным маркером активности процесса ремоделирования, поскольку только ММП-1 не только вызывает деструкцию, но и управляет ходом процесса гидролиза.
Металлопротеиназа-8, которую также называют нейтрофильной коллагеназой, расщепляет те же виды коллагена, что и ММП-1. Однако она способна вызывать деструкцию фибронектина, α-2-антиплазмина, желатина, аггрекана, α-1-антитрипсина.
Металлопротеиназа-13 (коллагеназа-3) регулирует деструкцию коллагена I, II, III, IV, IX, X и XIV типов. Кроме того, субстратами являются фибронектин, остеонектин, аггрекан, ингибитор активатора плазминогена-2. ММП-13 тоже способна связываться с ММП-9.
Коллагеназа-4 (ММП-18) не является ММП человека и обнаруживается только у животных (ксенопус-коллагеназа). На сегодняшний день нет сведений о наличии ее возможных ортологов в организме человека.
Группа стромелиназ (иное название – стромелизины) отличается сравнительно малой изученностью. Известен только один наиболее значимый ее представитель, который может выступать в роли маркера заболеваний – ММП-3. Стромелиназы разрушают лишь некоторые типы коллагена (в т.ч. III–V, IX), зато могут гидролизовать фибронектин, протеогликаны, аггрекан, эластин, казеин, энтактин, ламинин, тенасцин (в т.ч. тенасцин-С), амилоид А, фибриноген, фибрин, что делает роль представителя данного семейства принципиально важной в процессе ремоделирования. Кроме того, ММП-3 связывается с ММП-7, ММП-8, ММП-9 и ММП-13, а также комплексами ММП-1 и TIMP-1, ММП-2 и TIMP-2. С учетом подобного многообразия функций именно полиморфные вариации ММП-3 целесообразно рассматривать при изучении СН [11; 12].
Металлопротеиназа-10 (стромелизин-2) связывается с ММП-1 и ММП-8, способствует деструкции желатина, казеина, эластина, протеогликан-ассоциированного белка.
Металлопротеиназа-11 (стромелизин-3) отвечает за деструкцию α-1-антитрипсина, казеина, протеина, связывающего IG F, ламинин, фибронектин, желатин.
Субстраты металлопротеиназы-19, чья принадлежность к стромелиназам является дискуссионным вопросом, до сих пор изучены не полностью. ММП-19 способна связываться с ММП-9, разрушать коллаген IV типа, олигомерный матриксный протеин хряща, составные части базальной мембраны сосудов путем лизиса ламинина-5-γ-2 [10].
К группе желатиназ принадлежат только две металлопротеиназы – ММП-2 и ММП-9.
Металлопротеиназа-2 (желати-наза-А) является одной из самых многофункциональных ММП, поскольку она способна вызывать деструкцию желатина, эластина, фибронектина, галестина-3, аггрекана, остеонектина. ММП-2 условно относят к коллагеназам из-за ее способности разрушать коллаген I–III, VII, VIII, X типов. Есть сведения о ее сродстве с ММП-19, поскольку, наиболее вероятно, они обе могут связываться с ламинином-5 [11; 13].
Металлопротеиназа-9 (желатиназа-В) достаточно хорошо изучена. Ее субстраты почти не отличаются от таковых ММП-2. ММП-9 считается маркером многих патологических процессов в миокарде и стенках сосудов. Уровень ММП-9 прямо коррелирует с концентрациями некоторых маркеров воспаления (к примеру, С-реактивного белка) и цитокинов [14].
Гены, кодирующие именно эту группу ММП, имеют наиболее выраженную полиморфную вариативность, оказывающую прямое влияние на активность процессов деструкции коллагеновых волокон, что обусловливает индивидуальную активность и способствует формированию ремоделирования.
Мембранно-ассоциируемые ММП достаточно мало изучены, их классификация и номенклатура служат предметом обсуждения в научном сообществе. Одним из представителей этой группы является металлопротеиназа-7, которую относят к мембранно-ассоциируемым из-за их ассоциации с мембранами клеток и способности расщеплять практически любые ключевые элементы ВКМ. При этом ММП-7 выполняет особую роль – она является регулятором активности про-ММП-1, ММП-2 и ММП-9 и тем самым способна напрямую влиять на активность других ММП, а значит, ее роль в патогенезе ССЗ не будет ограничиваться только степенью активности ММП-7 в отношении элементов внеклеточного матрикса [10].
Стоит отметить, что активаторами про-ММП-2 являются еще и другие мембранно-ассоциируемые ММП, к примеру, ММП-14, ММП-15 и ММП-16, ММП-17.
Металлопротеиназа-14 и металлопротеиназа-15 являются обоюдными активаторами друг друга, поэтому их концентрация всегда меняется взаимосвязанно. Как и ММП-14, ММП-15 регулирует функцию прожелатиназы А. ММП-16 и ММП-17, помимо связывания с про-ММП-2 и прожелатиназой А расщепляют коллаген III типа, фибронектин, поэтому они также играют роль в процессах ремоделирования миокарда и сосудов.
Металлопротеиназа-24, по данным ряда исследований, концентрируется в нервной системе и может быть ассоциирована с развитием болезни Альцгеймера вследствие ее регуляторного воздействия на процессинг белка-предшественника амилоида и на его транспорт. Однако ввиду малого количества исследований точно подтвердить данное предположение еще нельзя.
Металлопротеиназа-25, которую называют матрелизином-2 или лейколизином, является ММП лейкоцитов, которая участвует в активации различных воспалительных и иммунных реакций со стороны лейкоцитарного звена [12].
Функции металлопротеиназы-26 не совсем ясны. Предположительно она может играть роль, сходную с матрелизином-1 (ММП-7).
ММП, которые нельзя однозначно относить к определенной группе ни по одной функции, или ММП, роль которых до сих пор неизвестна, составляют последнюю, пятую, группу.
Металлопротеиназа-12 является специфичной ММП макрофагов.
В связи с этим предполагают, что она необходима для облегчения проникновения макрофагов из кровяного русла в ткани за счет лизиса соединительнотканных структур и базальной мембраны сосудов.
Металлопротеиназа-20 (энамелизин/эмалилизин) расщепляет амелогенин. Наиболее важную роль она играет в деструкции эмали зубов с последующей ее минерализацией. Есть неподтвержденные сведения, что эта ММП ассоциирована с амилоидозом почек. Также она часто обнаруживается при различных, в частности трав-матических, поражениях спинного мозга [10].
Функции ММП-21, ММП-23, ММП-27 до сих пор остаются малоизученными.
Эпилизин (металлопротеиназа-28) имеет частично сходную активность с ММП-19. Однако она также обнаруживается и в нервной ткани, вследствие чего появилась концепция о ее участии в нейродегенеративных процессах. Помимо этого ММП-28 локализуется в хрящевой, синовиальной тканях, кератиноцитах. Для удобства классификация ММП представлена в таблице.
Все ММП выполняют схожие функции, они разрушают различные компоненты ВКМ, функционируют только при адекватном содержании кальция и цинка в крови и при нейтральных значениях pH. Все они без исключения подвержены деактивации со стороны четырех тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (TIMP) (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, и TIMP-4) [9, 15, 16].
Металлопротеиназы как звено патогенеза заболеваний кардиологического профиля
В настоящее время популярна концепция протеиназно-ингибиторного (протеазно-антипротеазного) дисбаланса, который обусловлен как генетическими особенностями активности ферментов и их ингибиторов, так и другими причинами.
В развитии сердечно-сосудистых патологий основная роль принадлежит эндотелиальному воспалительному компоненту. Факторы агрессии (провоспалительные цитокины, циркулирующие ММП, антитела и иммунные комплексы) или механическое действие (повышение давления в сосудистом русле вследствие спазмов, артериальной гипертонии) повреждают стенку сосуда, из-за чего происходит каскад биохимических реакций воспаления: процессы первичной и вторичной альтерации с массивным притоком к месту поражения иммунокомпетентных клеток, биохимических медиаторов (интерлейкинов, фактора некроза опухоли-α, С-реактивного белка и других). Особым моментом регуляции воспалительной реакции является активация протеиназно-ингибиторной системы, в частности ММП и их ингибиторов TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 и TIMP-4 (т.е. активация фермента и его взаимодействие с ингибирующим компонентом).
ММП в посттрансляционном периоде находятся в виде проферментов (про-ММП). Существует множество путей активации профермента – в т.ч. связывание с другими ММП, продуктами их деятельности, субстратами (эластаза, плазмин и другие). Также про-ММП могут спонтанно активироваться при попадании в очаг с повышенной температурой [17]. В дальнейшем ММП образуют комплексы со специфическими субстратами, характерными для каждой из них.
В норме концентрации ММП, а значит, и скорость резорбции коллагеновых структур, регулируются путем соединения ММП или про-ММП с TIMP, вследствие чего образуются высокоаффинные комплексы (ММП-1-TIMP-1 или про-ММП-9-TIMP-1). Такие соединения либо деактивируют ММП, останавливая процесс деструкции тканей, либо не позволяют другим веществам активировать про-ММП.
Некоторые компоненты матрикса, обладающие собственной ферментативной активностью (в частности, эластаза лейкоцитов специфична в отношении TIMP-1), или же другие ММП способны дестабилизировать это высокоаффинное соединение, из-за чего возможны как повторная реактивация уже связанной ММП, так и потенциальная активация освободившейся про-ММП.
Таким образом, избыточная активность как ингибирующего, так и активирующего компонентов приведет к протеазно-антипротеазному дисбалансу.
При наличии протеиназно-ингибиторного дисбаланса из-за генетически обусловленной малой активности ферментного звена действие ингибиторов ММП становится доминирующим. Это приводит к резкому замедлению процессов гидролиза соединительнотканных элементов матрикса, что снижает степень повреждения эндотелия вследствие замедления миграции к месту воспаления клеточных факторов агрессии. С другой стороны, малая активность ММП будет приводить к усиленному отложению элементов соединительной ткани в области повреждения – неизбежным является нарастающий стеноз сосудов. Более того, рост коллагеновых волокон обеспечивает возникновение гипертрофии миокарда ЛЖ, снижение его функциональной эффективности, что становится патогенетической основой для развития ХСН [15, 18].
Действие ММП может резко преобладать над действием их ингибиторов. Из-за дестабилизации базальной мембраны сосудов резко облегчается транспорт клеток как в кровоток из окружающих тканей, так и в ткани из сосуда. Это приводит к формированию порочного круга воспаления: чем более активен патологический процесс – тем больше клеточных элементов агрессии попадают к месту повреждения.
Роль металлопротеиназ в развитии ишемической болезни сердца и гиперлипидемии
В развитии различных форм ишемической болезни сердца (ИБС) играет роль довольно большое количество ММП. Однако наиболее изучена роль двух ключевых – ММП-2 и ММП-9.
Именно эти ММП участвуют в дестабилизации атеросклеротической бляшки, усугубляя эндотелиальное воспаление и провоцируя прогрессию ИБС [19].
Были изучены взаимосвязи между показателями ММП-9 и ее тканевого ингибитора TIMP-1 и концентрацией альбумина у пациентов с гиперлипидемией – как и с клиникой ИБС, так и без проявлений ИБС. Установлено, что уровень протеиназно-ингибиторного дисбаланса значительно увеличен в обоих случаях. Однако у больных с клиническими проявлениями ИБС и перенесенным ИМ концентрация ММП-9 повысилась в 2,4 и 3,7 раза соответственно, тогда как у пациентов без симптомов ИБС было повышение только в 2 раза [19]. Увеличение соотношения ММП-9/TIMP-1 происходит пропорционально увеличению тяжести ИБС. Таким образом, ММП-9 может дестабилизировать атеросклеротическую бляшку, увеличивая риск прогрессии ИБС и развития ИМ. Отмечается наличие положительной корреляции между уровнями ММР-9 и холестерином липопротеидов низкой плотности, а также отрицательной корреляцией между концентрацией ММР-9 и холестерином липопротеидов высокой плотности. Подобные результаты напрямую соответствуют данным крупного исследования других авторских коллективов [20].
При рассмотрении влияния гиполипидемической терапии на концентрацию классического маркера воспаления – фактора некроза опухоли-α, и на уровень ММП-9 у пациентов с различными формами ИБС – стабильной и нестабильной стенокардией, установлено, что в группе пациентов, страдающих стабильной стенокардией, показатель ММП-9 был незначительно выше по сравнению с контрольной группой (в 1,08 раза). Однако у больных нестабильной стенокардией этот показатель был выше уже в 1,22 раза. Это подтверждает наличие взаимосвязи между гиперлипидемией и концентрацией ММП-9. Авторы обращают внимание на тот факт, что ингибиторы АПФ и аспирин также могут понижать концентрацию ММП-9, по этой причине приведенные результаты нельзя рассматривать исключительно как результат влияния гиполипидемической терапии [21, 22].
Проведенное в 2019 г. группой китайских ученых исследование [23] влияния гиполипидемической терапии розувастатином на концентрацию ММП-2, ММП-9 и лейкотриена В4 у пациентов с острым ИМ установило, что концентрация ММП-2 и ММП-9 у пациентов, поступивших с ИМ, была почти в 4 раза выше, чем у пациентов без ИМ. После трехмесячного курса лечения концентрация ММП снизилась примерно в 2,7 раза. Однако даже при условии длительной терапии показатели ММП не вернулись к нормальному уровню. Именно ММП-2 и ММП-9 являются одними из ключевых факторов нестабильности атеросклеротической бляшки, подтверждая тем самым результаты приведенных ранее источников. При этом в данном исследовании и в исследовании Д.Н. Калашникова и В.И. Волкова показатели ММП-9 при ИМ более чем в 2 раза выше, чем при стенокардии любой формы [21–23].
Роль металлопротеиназ в развитии атериальной гипертонии и ее осложнений
Протеазно-ингибиторный дисбаланс играет важнейшую роль в патогенезе артериальной гипертонии (АГ).
По данным, полученным исследователями из Ульяновского государственного медицинского университета, фактором развития АГ является изменение активности тканевого ингибитора ММП-1 [24]. Установлено, что повышение активности TIMP-1 на фоне синдрома АГ в большинстве случаев приводит к ускорению процессов ремоделирования сосудистой стенки и самого миокарда, в частности желудочков. Отмечается, что в течение некоторого времени угнетение активности ММП-1 играет адаптивную роль, помогая увеличивать сопротивление резко возросшему функциональному напряжению миокарда. Однако впоследствии этот приспособительный процесс лишь ухудшает течение гипертонии.
В другой работе была изучена зависимость уровня концентрации ММП-2, ММП-9 и TIMP-1 у пациентов, страдающих резистентной к лечению АГ, в результате проведения симпатической денервации почечных артерий. Оказалось, что у пациентов, удовлетворительно отреагировавших на инвазивный метод лечения АГ (снижение артериального давления не менее чем на 10 мм рт.ст.), уровень ММП-2, ММП-9 и TIMP-1 был исходно более низким, чем у второй группы, был сопоставим на всех этапах исследования (перед вмешательством и после) и пропорционально изменялся к 6-му месяцу. Установлена умеренная отрицательная корреляция между исходной концентрацией TIMP-1 и степенью снижения диастолического артериального давления. Авторы не дают однозначных пояснений по вопросу столь неравномерного снижения ММП-9 в обеих группах [25].
Исследовалась роль ММП в изменениях функции почек и почечного кровотока у пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа (СД2) [26]. Установлено, что пациенты, страдавшие ассоциированной АГ и СД2 имели относительно сходные уровни ММП-2, ММП-9 и TIMP-1. Частота повышения концентрации ММП-9 и степень протеазно-ингибиторного дисбаланса (соотношения TIMP-1/ММП-2,9) были напрямую связаны с резистивными индексами – чем выше концентрация ММП-9 и меньше соотношение TIMP-1/ММП-9, тем меньше резистивный индексы R в почечных артериях. Пациенты с более высоким уровнем ММП-9 отличались более высоким уровнем скорости клубочковой фильтрации и наиболее сохранной функцией почек, что подтверждается в работе А.Ю. Фальковской [26]. При этом подчеркивается, что изменения концентрации ММП и их ингибиторов при АГ, сочетанной с СД2, могут иметь адаптивный характер. Установлено, что снижение активности ММП-2 может быть связано с прогрессированием альбуминурии и ростом базального уровня глюкозы [26].
Роль металлопротеиназ в развитии хронической сердечной недостаточности
ММП и их ингибиторы играют важную роль в патогенезе очень распространенного осложнения ряда ССЗ – хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Исследование, проведенное в Томске, было посвящено диагностической ценности TIMP-1 как специфического маркера при ИБС и постинфарктном кардиосклерозе, осложненных ХСН. В нем была рассмотрена выборка из 52 пациентов, страдавших ИБС, осложненной ХСН II–IV ФК и гипертрофией миокарда ЛЖ. Оказалось, что концентрация тканевого ингибитора ММП-1 нарастает прямо пропорционально степени ХСН [27]. При фиброзе, который сопровождает кардиосклероз и ХСН, концентрация ММП, в особенности коллагеназ, снижается, в то время как показатели TIMP-1 резко увеличиваются, тем самым обусловливая неизбежную прогрессию фибридизации.
Установлено, что концентрация ММП-9 у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом примерно в 2 раза выше, чем у здоровых лиц (24,51±0,21 против 10,91±0,17 нг/мл), а уровень TIMP-4 почти в 2 раза ниже (1,26±0,06 против 2,15±0,05 нг/мл соответственно). Степень снижения уровня тканевого ингибитора коррелирует с возрастом и полом – этому наиболее подвержены женщины и пациенты старше 50 лет [28]. Повышение концентрации ММП-9 и снижение уровня TIMP-4 коррелируют с увеличением степени тяжести при ХСН в зависимости от срока давности перенесенного ИМ, что обусловлено активацией воспалительных механизмов реактивности и недостатком ферментов группы TIMP [28].
Исследована роль показателей объемной фракции интерстициального коллагена в развитии ХСН у пациентов с имеющейся АГ, оценка которых связана в т.ч. с концентрациями предшественника ММП-1 – проматриксной ММП-1 и TIMP-1.
Развитие синдрома АГ сопряжено с процессами избыточного коллагеносинтеза, что подтверждали уровни про-ММП-1: 409,5±30,5 и 142,6±12,4 нг/мл у больных АГ и здоровых лиц соответственно [29]. Установлено, что показатели объемной фракции интерстициального коллагена в миокарде напрямую взаимосвязаны с риском появления и утяжеления ХСН. При этом наиболее подвержены прогрессированию СН пациенты пожилого возраста [29].
Генетические механизмы регулирования активности матриксных металлопротеиназ
Некоторые виды ММП имеют особо значимые полиморфизмы генов, которые ответственны за вариацию ферментативной активности, например различные аллели и генотипы, локализованные в полиморфном локусе (–1171 5А/6А) гена ММП-3 [12]. Существующие на сегодняшний день работы отмечают, что наличие у пациентов аллеля 5А и гомозиготного генотипа 5А/5А резко увеличивает не только развитие, но и тяжесть течения ХСН. Выявлено, что функциональный класс (ФК) ХСН при гомозиготном 5А/5А-генотипе существенно больше, чем при гетерозиготном 5А/6А и гомозиготном 6А/6А (IV ФК против II ФК соответственно). В свою очередь вариация 6А и гомозиготный генотип 6А/6А обусловливали крайне низкий риск развития СН. Наиболее вероятным объяснением может быть резкое снижение активности ММП-3 при гомозиготном 6А/6А, что замедляет процессы разрушения элементов ВКМ и в целом снижает интенсивность ремоделирования стенки ЛЖ. При вариации 5А/5А, напротив, ММП-3 чрезвычайно активно гидролизует элементы матрикса, что приводит к быстрому ухудшению течения заболевания и увеличивает риски острого поражения миокарда [12].
Низкая активность фермента ММП-3 при столь широком диапазоне его функций может приводить к стенозу крупных сосудов. Наиболее благоприятно наличие гетерозиготного генотипа 5А/6А [30, 31].
Известно, что на активность ММП-1 оказывает влияние полиморфизм гена в локусе 1673 1G/2G (rs1799750). В ряде работ было установлено, что наличие дополнительного гуанина (2G) несколько улучшает течение эссенциальной АГ, тогда как 1G/1G наиболее часто ассоциирован с более высокими цифрами артериального давления, поскольку ММП-1 наиболее активна именно при гомозиготном генотипе 2G/2G [30, 32].
ММП-7 кодируется геном 153 С/Т (rs11568818). Доказано, что гомозиготы 153 Т/Т имеют сравнительно более тяжело текущую АГ с более высокими цифрами артериального давления (среднее систолическое АД не менее 180 мм рт.ст. против 170–175 мм рт.ст. у пациентов с другими генотипами). Это связано с тем, что ММП-7 у таких пациентов крайне малоактивна, что в свою очередь влияет не только на прямое действие данного фермента, но и на функционирование ММП-1, -2 и -9, что только усугубляет положение. Поэтому у таких пациентов есть предрасположенность к появлению эссенциальной АД [30].
Достаточно крупное исследование было посвящено роли полиморфного локуса rs17577 ММП-9 в развитии АГ у мужчин [33]. Установлена положительная прямая корреляция между наличием у исследуемых лиц гомозиготного генотипа по G-аллелю либо гетерозиготного генотипа и увеличением риска возникновения АГ (в 1,13 и в 1,10 раза в сравнении с группой контроля соответственно). Авторы предполагают, что это может быть связано как со снижением субстрат-связывающей активности фермента, так и с разнообразными эпигенетическими эффектами, что требует дальнейшего практического изучения [33].
Была изучена значимость полиморфного локуса rs652438 гена ММП-12 в патогенезе АГ у лиц женского пола [34]. Установлено, что полиморфные вариации G/GА гена-кодификатора ММП-12 напрямую связаны с риском развития АГ, в то время как вариации АА обладали протективным действием [34].
В научном сообществе на сегодняшний день идут достаточно оживленные дискуссии как на тему принадлежности ММП-12 к какому-то конкретному классу ММП, так и по вопросам спектра ее ферментативной активности. Установлено, что ММП-12 отвечает за деградацию фибронектина, ламинина, витронектина, коллагена IV типа и гепарансульфата, а также принимает активнейшее участие во многих физиологических и патогенетических механизмах. Наиболее вероятно, что даже незначительные изменения активности ММП-12 неизбежно могут приводить к развитию сердечно-сосудистых патологий за счет нарушения процессов артериального ремоделирования [34, 35].
Достаточно значительные познания в области протеазно-ингибиторного дисбаланса остаются не до конца ясными и представляют собой широкое поле для научных исследований. Но даже в этом случае очевидно, что ММП играют важнейшую роль в развитии таких чрезвычайно актуальных для современной медицины заболеваний, как ИБС, АГ и ХСН. Несмотря на все перспективы, ясная методология использования ММП и TIMP в качестве маркеров риска развития и прогноза ССЗ до сих пор не разработана, что делает научный поиск в этом направлении еще более актуальным.
Анализируя данные литературы, можно с уверенностью сказать, что именно ММП-2 и ММП-9 являются одними из ключевых факторов нестабильности атеросклеротической бляшки. Повышенные показатели ММП-9 увеличивают риск прогрессии ИБС и развития ИМ, что может служить диагностическим критерием тяжести и прогрессирования ИБС. Повышение концентрации ММП-9 и снижение уровня TIMP-4 коррелируют с увеличением степени тяжести при ХСН в зависимости от срока давности перенесенного ИМ, что обусловлено активацией воспалительных механизмов реактивности и недостатком ферментов группы TIMP [28]. При этом снижение концентрации ММР-12 у пациентов с АГ с высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) на фоне медикаментозной терапии следует рассматривать как позитивный факт, направленный на деремоделирование как сосудистой стенки, так и миокарда левого желудочка [35].
Перспективность исследований уровня тканевых ММП у пациентов с высоким ССР обусловлена тем, что специфические ММП могут служить довольно чувствительным и информативным маркером фибротических и дистрофических процессов в сосудистой стенке и миокарде как ключевых органов-мишеней у этих больных и, соответственно, отражать направление и интенсивность процессов как ремоделирования на фоне прогрессирования заболевания, так и деремоделирования со стороны органов-мишеней на фоне проводимой терапии. Использование параметров, характеризующих состояние системы комплекса тканевых ММП у лиц с высоким ССР в повседневной клинической практике позволит задолго до появления органических изменений со стороны органов-мишеней прогнозировать выраженность их поражения или спрогнозировать органопротективную эффективность проводимой терапии.
