Введение
Настоящая пандемия коронавирусной болезни, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), является вызовом современному здравоохранению, что обусловлено высокой смерт-ностью и наличием тяжелой полиорганной патологии. Несмотря на то что доминирующим клиническим проявлением COVID-19 считается заболевание дыхательных путей, все чаще диагностируются заболевания эндокринной системы. В частности, динамическое наблюдение за лицами, переболевшими COVID-19, позволило выявить не только острые, но и отсроченные нарушения функции эндокринных желез в результате инфицирования SARS-CoV-2. Механизм повреждения тканей был хорошо изучен на примере другого РНК-вируса – SARS-CoV, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС). SARS-CoV-2, как и SARS-CoV, проникает в клетки преимущественно с помощью рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), представленного во многих органах и тканях человека, в т.ч. и в щитовидной железе (ЩЖ). Полиморбидность поражения при COVID-19 связана как с прямыми эффектами вирусной инфекции на клетки-мишени, так и с непрямыми, вызванными иммунновоспалительными реакциями, гиперкоагуляцией, цитокиновой реакцией и активацией системы комплемента.
Известно, что тиреоидные гормоны и иммуновоспалительные сигнальные молекулы участвуют в сложном взаимодействии между ЩЖ и каскадом реакций, вызванных вирусной инфекцией. Вирусы наряду со связанными с ними воспалительными и иммунными реакциями могут оказывать значительное влияние на функцию ЩЖ.
В то же время дисфункция ЩЖ может оказывать прямое влияние на характер течения COVID-19. Кроме того, патология ЩЖ нередко связана с такими заболеваниями, как сахарный диабет, ожирение, нарушения функции почек и печени, что также повышает риск заражения и тяжесть течения COVID-19.
Гормоны ЩЖ влияют на геномные и негеномные пути формирования врожденного и приобретенного иммунитета. Тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) увеличивают синтез и высвобождение цитокинов, вызванными вирусными инфекциями. Вирусные инфекции служат триггером для развития подострого тиреоидита и аутоиммунной патологии ЩЖ, могут провоцировать тиреотоксический криз у пациентов с декомпенсированным тиреотоксикозом, тем самым увеличивая сердечно-сосудистую смертность. Также следует отметить, что Т4 может влиять на активацию тромбоцитов человека и способствовать патологическому свертыванию крови пациентов с COVID-19.
Таким образом, изучение особенностей патогенеза и течения заболеваний ЩЖ у пациентов с SARS-CoV-2 позволит улучшать качество лечения, снижать частоту и тяжесть осложнений, улучшать прогноз пациентов с тяжелыми формами инфекции COVID-19.
Целью настоящего обзора является обобщение результатов работ, посвященных особенностям патогенеза и клинического течения заболеваний ЩЖ у пациентов с SARS-CoV-2.
Общие механизмы патогенеза COVID-19
Патогенное влияние коронавирусов достаточно хорошо изучено по результатам предшествовавших эпидемических вспышек (ТОРС, MERS, SARS-Cov). За период пандемии COVID-19 исследователи пришли к выводу, соглано которому к основным патогенетическим механизмам инфекции SARS-CoV-2 относятся прямое повреждение клеток различных тканей вирусом; нарушение регуляции иммунного ответа и гипервоспалительный синдром; нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) вследствие подавления АПФ-2 после взаимодействия его с вирусом; повреждение эндотелиальных клеток с развитием тромбоза и воспаления эндотелия (как артериального, так и венозного русла).
АПФ-2 на цитоплазматической мембране принято считать основным рецептором для проникновения вируса SARS-CoV-2. Максимальная экспрессия АПФ-2 обнаружена в тонком кишечнике, почках, сердце, слюнных железах, яичках и ЩЖ, менее значительная – в головном мозге, коже, гипофизе и скелетных мышцах [1]. Для проникновения коронавируса в клетку-мишень обязательно участие трансмембранной сериновой протеазы (TMPRSS2) [2], а также интегрина αvβ3, лимитирующего доступность клеток для SARS-CoV-2 [1, 3].
При взаимодействии вируса с эндосомальными и цитозольными клеточными рецепторами [2] активизируются механизмы врожденного клеточного иммунитета: выброс провоспалительных цитокинов Th1-лимфоцитами. Далее следует второй выброс цитокинов, продуцируемых уже активированными макрофагами (ИЛ-1, -6, -8 и фактор некроза опухоли-α [ФНО-α] и др.), а также хемокинов, лейкотриенов, простагландинов и белков системы комплемента [3]. Развитие COVID-19 сопровождается чрезмерной активацией клеточного иммунитета [4, 5], снижением субпопуляции CD4+-клеток и регуляторных Тreg-клеток, ограничивающим возможности своевременного купирования воспаления [6, 7].
В основе иммунного ответа лежит презентация антигенов антигенпрезентирующими клетками (АРС) – моноцитами, макрофагами, дендритными клетками – и ответ на нее со стороны T- и B-лимфоцитов. APC-клетки представляют антиген вируса Th1-лимфоцитам, участвующим в активации антигенспецифических цитотоксических CD8+-T-клеток. Активированные CD4+-Th1-клетки стимулируют вирус-специфические В-клетки, которые в свою очередь дифференцируются в плазматические клетки, последовательно продуцирующие специфические антитела (АТ) [8].
Системные проявления инфекции SARS-CoV-2 преимущественно обусловлены гипервоспалительным синдромом – системной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, при тяжелых формах COVID-19 имеющей характер «цитокинового шторма» [2, 6, 9]. Цитокиновый ответ универсален: все клетки организма имеют специфические цитокиновые рецепторы [10, 11]. Ключевое звено в индукции «цитокинового шторма» до сих пор не определено, обсуждается роль ИЛ-6, -1β или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [12]. Доказано, что высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с риском неблагоприятного исхода при COVID-19 [13].
Специфическое вирусное и вызванное «цитокиновым штормом» повреждение эндотелия (эндотелиит) и гиперкоагуляционный синдром (затрагивающий и артериальное, и венозное русло) служат ведущей причиной тромботических осложнений и высокой смертности [14, 15].
При инфицировании SARS-CoV-2 происходят существенные изменения иммунокомпетентных органов, обусловленные специфическим поражением лимфоцитов (апоптоз, пироптоз, нетоз нейтрофильных лейкоцитов) [16], существенно меняющие активность и результат иммунного ответа. Вирусное повреждение моноцитов и лимфоцитов происходит уже на ранней стадии COVID-19 [6], оно затрагивает не только циркулирующий пул, но и клетки в лимфоузлах, легких и селезенке [15, 17].
Выраженность ответа на инфекцию зависит от генетических факторов (в частности, генов системы главного комплекса гистосовместимости –HLA), регулирующих работу иммунной системы [18, 19]. Представление антигенов вируса молекулами HLA I и II классов имеет критическую роль в индукции антительного и клеточно-опосредованного иммунитета [20]. Считают, что полиморфизм генов HLA является причиной вариабельности иммунного ответа и различной восприимчивости к COVID-19 [18, 21].
Наличие определенных аллелей HLA-генов является генетической предпосылкой к развитию аутоиммунной патологии. Избыточный гуморальный ответ и продукция ауто-АТ (аутоиммунный васкулит) наблюдались у многих пациентов (до 10,2%) с тяжелым течением COVID-19 [14, 17].
В течении COVID-19 принято выделять 3 периода: ранний – с 1-го по 7-й день, средний – 7–14-й дни; поздний – с 14-го дня и далее [22]. Считают, что тяжелое течение инфекции с системным поражением чаще проявляется в средний период [9].
Влияние SARS-CoV-2 на эндокринную систему
Возможные механизмы влияния SARS-CoV-2 на центральные и периферические структуры эндокринной системы являются объектом активного изучения. Предполагается наличие трех основных механизмов, влияющих на функциональное состояние эндокринной системы при COVID-19:
- прямое цитотоксическое действие вируса на эндокринные клетки;
- активация гипоталамо-гипофизарной системы медиаторами воспаления;
- опосредованное поражение клеток, вызванное иммунным ответом.
Цитокины могут изменять активность центральных и периферических звеньев гормональной оси регуляции, обеспечивая согласованную деятельность иммунной, эндокринной и нервной систем. Доказано влияние цитокинов на синтез гормонов: ИЛ-1β стимулирует секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона, а ИЛ-1 и -6 способствуют выработке адренокортикотропного гормона. Изменение гормональной активности может нарушать отрицательную обратную связь, вызывая дисфункцию регуляторной эндокринной оси [19]. В свою очередь выброс в кровь глюкокортикостероидов (ГКС) корой надпочечников приводит к ингибированию экспрессии в клетках генов интерлейкинов. ГКС способны приводить к изменению баланса между Th1- и Th2-субпопуляциями лимфоцитов в сторону преобладания Th2, что вызывает более выраженный гуморальный ответ [11].
SARS-CoV-2 и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная регуляция
SARS-CoV-2 может влиять на активность центральных звеньев эндокринной регуляции за счет как прямого цитотоксического, так и цитокин-опосредованного повреждения [5]. Экспрессия АПФ-2 на эндотелии сосудов головного мозга, нейронах и глиальных клетках делает структуры головного мозга уязвимыми к инвазии SARS-CoV-2. Механизмы повреждения нервной ткани и новые ко-рецепторы вируса в нервной ткани продолжают активно изучаться [23]. Известно, что, проникая через эпителий носоглотки и обонятельный нерв вирус достигает структур мозга минуя гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).При расщеплении S-белка образуется аминокислотная последовательность RRAR на субъединице S1, способствующая ассоциации вируса с трансмембранным клеточным рецептором нейропилин-1 (NRP-1), участвующим и в процессах проникновения вируса в клетки-мишени, и в иммунном ответе. Предполагают, что NRP-1 может быть ко-рецептором для SARS-CoV-2 [23].
Прямое инфицирование SARS-CoV-2 некоторых типов клеток центральной нервной системы (ЦНС) может приводить к их активации и продукции провоспалительных цитокинов. Обсуждаются возможности межнейронной передачи вируса от обонятельной луковицы к гиппокампу, а также из гиппокампа в гипоталамус. Провоспалительные цитокины (в основном ИЛ-6, -1β, -18, -33 и ФНО-α/β), продуцируемые различными клетками, инфицированными SARS-CoV-2, распространяются в общем кровотоке и, переходя через ГЭБ, способны нарушать функционирование клеток ЦНС [23].
При COVID-19 можно ожидать повреждения клеток и за счет острых сосудистых изменений, обусловленных развитием эндотелиита и микротромбозов. Известно несколько случаев апоплексии гипофиза, связанной с COVID-19, в контексте ранее существовавших макроаденом [24].
Изучаются возможности воздействия SARS-CoV-2 на ТТГ (тиреотропный гормон)-секретирующие клетки, как это было ранее подтверждено для SARS-CoV [25]. У некоторых пациентов с атипичной пневмонией при тяжелом течении инфекции последовательности генома SARS обнаружены в цитоплазме нейронов гипоталамуса, а иммуногистохимический анализ ткани аденогипофиза выявил значительное снижение как количества, так и иммунореактивности ТТГ-секретирующих клеток [26].
Считают, что воздействие SARS-CoV-2 на тиреотрофы (рис. 1) реализуется за счет ряда механизмов [27]:
- прямое повреждение клеток, вызванное SARS-CoV-2 (вирусный гипофизит);
- опосредованное повреждение, вызванное развитием гипервоспалительной реакции;
- хронический стресс, вызванный гипоксией;
- лекарственные влияния (лечение ГКС и гепаринами).
Предполагается, что, угнетая активность ТТГ-секретирующих клеток, SARS-CoV-2 приводит к снижению уровня ТТГ, способствуя нарушению регуляции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси [28]. Все эти механизмы могут приводить к развитию центрального гипотиреоза, характеризующегося низким Т4 с неадекватно низким или нормальным уровнем ТТГ. Считают, что транзиторный центральный гипотиреоз наблюдается у 2–6% больных нетяжелым течением COVID-19 [29]. Исследователи отмечают, что после выздоровления показатели тиреоидных гормонов самостоятельно нормализуются, что указывает на преходящие эффекты COVID-19 на ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа.
Существенное влияние на центральное звено тиреоидной регуляции оказывает проводимая терапия: частое использование при тяжелом течении супрафизиологических доз ГКС может уменьшать проявления гипофизита, что снижает частоту выявления его у пациентов с COVID-19.
Известно, что уровень стрессовой нагрузки (и соответствующий выброс ГКС и катехоламинов) оказывает существенное влияние на развитие аутоиммунной патологии не только в качестве триггера аутоиммунного процесса, но и как фактор, модифицирующий фагоцитарную активность. В частности, выявлена способность адреналина модифицировать функциональную активность фагоцитов, а дефицита тиреоидных гормонов – уменьшать выраженность адренергического ответа [19].
SARS-CoV-2 и ЩЖ
С учетом специфики клинической симптоматики COVID-19 полноценный анализ функционального состояния ЩЖ в обычной клинической практике не проводится, что затрудняет интерпретацию гормональных и иммунных изменений, выявляющихся в период динамического наблюдения за переболевшими. Колебания ТТГ в сторону как повышения, так и понижения без данных о наличии тиреоидных АТ не позволяют говорить о первичном или вторичном характере поражения, а также с уверенностью отнести находки к влиянию непосредственно SARS-CoV-2 [30].
Нарушение функции ЩЖ может быть результатом как прямого цитотоксического, так и иммуноопосредованного повреждения тироцитов [31]. На рис. 2 представлены основные этапы влияния SARS-CoV-2 на клетки ЩЖ, ассоциированные с развитием патологических изменений.
Фолликулярные клетки ЩЖ экспрессируют АПФ-2, что подтверждено наличием мРНК при ПЦР-анализе хирургических образцов тиреоидной ткани [32]. Концентрация АПФ в сыворотке положительно связана с концентрациями общего Т3 и Т4 [29].
Спектр патологии ЩЖ, ассоциированный с инфекцией SARS-CoV-2, представлен не только типичным для вирусного повреждения подострым тиреоидитом и безболевым деструктивным тиреоидитом, но и дебютом или прогрессированием вследствие попадания вируса в организм аутоиммунных заболеваний ЩЖ (AITD). Существенное значение придают предшествовавшей болезни дисфункции ЩЖ, наличию латентных или не верифицированных к моменту постановки диагноза COVID-19 аутоиммунного повреждения.
Показано, что частота встречаемости заболеваний ЩЖ с нарушением тиреоидной функции выше среди пациентов с COVID-19 [27, 28]. По данным эпидемиологических исследований, клинико-лабораторные признаки тиреотоксикоза наблюдались более чем у 20% заболевших COVID-19, гипотиреоза – у 5% [33, 34].
Механизмы развития тиреоидной дисфункции связывают со способностью вирусных антигенов SARS-CoV-2 провоцировать развитие некроза и апоптоза тироцитов, нарушать иммунную толерантность, стимулировать образование провоспалительных цитокинов и хемокинов и/или экспрессию аберрантного изотипа DR (HLA-DR) и активацию цитозольных Toll-подобных рецепторов (TLR) [35].
Цитокиновый ответ может существенно влиять на функцию ЩЖ: сообщается о наличии корреляций между уровнем сывороточного ИЛ-6 и частотой встречаемости тиреотоксикоза при COVID-19 [33]. Гипервоспалительный синдром с повышением уровня ИЛ-6 и/или цитотоксической активностью Т-клеток ассоциирован с увеличением размеров ЩЖ при подостром тиреоидите на фоне COVID-19, а активность тиреоидита поддерживается в условиях «цитокинового шторма». Некоторые исследователи считают, что отсутствие вируса в ткани ЩЖ и наличие апоптоза тироцитов служат следствием инициированной цитокинами аутоиммунной активности [36].
На рис. 3 представлена предполагаемая последовательность иммунологических изменений, приводящих к нарушению функции ЩЖ при COVID-19 [20]:
- SARS-CoV-2 инфицирует внутренние органы, тем самым активирует механизмы приобретенного (a) и врожденного иммунитета (b).
- Пептиды эпитопа (антигенная детерминанта антигена) SARS-CoV-2 экспрессируются на поверхности АРС-клеток и распознаются Т-клетками.
- Инициация гипервоспалительного синдрома («цитокиновый шторм»).
- Повреждение ЩЖ иммунными клетками.
- Распространение аутоантигенов ЩЖ в системный кровоток.
- AITD развивается вследствие возникновения аутоиммунного заболевания de novo или активации ранее существовавшего латентного аутоиммунного заболевания.
Динамика нарушений тиреоидной функции, ассоциированной с COVID-19, имеет определенные временные промежутки (рис. 4). Возможно развитие как острой патологии (в ранний период заболевания), так и отсроченных изменений (на 4–8-й неделях) после подтверждения COVID-19 [20]. Наиболее вероятно, что среди пациентов с тиреоидной дисфункцией, возникшей в период госпитализации (в среднем 2–3-я недели болезни), большинство уже имели признаки AITD.
На функциональное состояние ЩЖ существенное влияние оказывает медикаментозная терапия, используемая в лечении пациентов с COVID-19. Так, установлено, что терапия гепарином вызывает повышение активности эндотелиальной липопротеидлипазы, приводя к значительному повышению уровня неэтерифицированных жирных кислот, которые в избыточной концентрации могут напрямую конкурировать за сайты связывания T4 и T3 на тироксин-связывающем глобулине (ТСГ). Внутривенное введение гепарина приводит к быстрому (в течение 2–15 минут), многократному увеличению концентрации свободного T4 и для подтверждения эутиреоидного статуса таким пациентам требуется оценка уровней общего T4 и T3, ТТГ и ТСГ [28]. В то же время применение низкомолекулярных гепаринов сопровождается угнетением проникновения вируса в клетку (за счет взаимодействия с S-белком SARS-CoV-2), а также способствует уменьшению негативных эффектов цитокинов, что может оказывать влияние на тяжесть течения заболевания [37].
Влияние терапии ГКС на тиреоидную функцию изучено недостаточно. Имеются единичные работы, указывающие, что высокие дозы ГКС снижают экспрессию мРНК тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ), тем самым подавляют секрецию ТРГ в нейронах гипоталамуса [38].
Синдром эутиреоидной патологии
В ряде случаев для пациентов с тяжелым течением COVID-19 характерен синдром эутиреоидной патологии (СЭП), который может быть обусловлен как наличием сопутствующих тяжелых соматических заболеваний, так и проводимой медикаментозной терапией (использование высоких доз ГКС и гепаринов).
Принято считать, что СЭП является системной реакцией, характеризующейся снижением уровня циркулирующего свободного Т3 (при критических состояниях ТТГ и свободный Т4 также снижены) у пациентов с тяжелой соматической патологией при сохраненной функции ЩЖ. СЭП расценивают как адаптивную реакцию, позволяющую организму сохранять энергию в условиях стресса и ограничения макронутриентов [39, 40]. Такое состояние может быть связано с неблагоприятными исходами заболевания.
В основе патогенеза СЭП лежат нарушения функции дейодиназ, изменения в транспортных белках гормонов ЩЖ и нарушения секреции ТТГ, приводящих в конечном итоге к снижению уровня свободного Т3. Предполагают, что причиной СЭП является избыток цитокинов, изменяющих экспрессию множества генов, участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов [35, 41]. В формировании и течении СЭП прослеживается определенная стадийность. В острой фазе отмечаются угнетение активности дейодиназы I типа, снижение конверсии Т4 в Т3, уменьшение секреции ТСГ, снижение пульсирующей продукции ТТГ и повышенный метаболизм тиреоидных гормонов в тканях. В хронической фазе – снижение секреции ТРГ и ТТГ из-за увеличения секреции ИЛ-6, -18 и ФНО-α [42, 43].
Обращает на себя внимание, что сре-ди пациентов, госпитализированных с подтвержденным диагнозом COVID-19 отмечены более низкие концентрации ТТГ, чем у пациентов с пневмонией другой этиологии, несмотря на тяжесть заболевания [27], а низкий уровень общего T3 коррелировал с тяжестью течения COVID-19 и восстанавливался при выздоровлении – такие пациенты не нуждались в терапии левотироксином [44].
Тиреоидиты
Принято считать, что с вирусной инфекцией ассоциированы деструктивные формы тиреоидита (безболевой тиреоидит) и подострый тиреоидит. Повреждение тиреоцитов может быть связано с гиперсекрецией ИЛ-6 и/или с цитотоксическими эффектами Т-клеток [45, 46]. У пациентов с COVID-19 чаще подтверждают наличие деструктивного безболевого, а также подострого тиреоидита [45].
Деструктивный безболевой тирео-идит проявляется на ранних стадиях заболевания при тяжелом течении COVID-19. Считают, что он чаще наблюдается у мужчин, коррелирует с тяжестью инфекции и сопровождается характерной лимфопенией. Отсутствие клинической симптоматики и болевого синдрома, а также нормальные уровни антитероидных АТ можно расценивать как деструктивный тиреоидит [20]. У большинства пациентов с деструктивным тиреоидитом сначала наблюдается тиреотоксическая фаза (более чем у 20% стационарных пациентов с COVID-19, не нуждавшихся в интенсивной терапии, был обнаружен бессимптомный тиреотоксикоз), за которой следует снижение функции ЩЖ (фаза транзиторного гипотиреоза) с последующей в течение нескольких месяцев фазой восстановления эутиреоза.
Подострый тиреоидит (ПТ) возникает в большинстве случаев не менее чем через 2 недели после появления респираторных симптомов COVID-19 и чаще выявляется у женщин. ПТ сопровождается характерной картиной болевого и воспалительного синдрома разной степени выраженности с умеренным лейкоцитозом. Типичная клинико-лабораторная картина подтверждается инструментальными исследованиями: при ультразвуковом исследовании ЩЖ увеличена, неоднородна и гипоэхогенна с пониженной васкуляризацией, при сцинтиграфическом исследовании определяется низкое поглощение радиофармпрепарата тироцитами. У таких пациентов функция ЩЖ восстанавливается параллельно с уменьшением выраженности симптомов COVID-19, что подтверждает роль провоспалительных цитокинов в его развитии. При ретроспективном анализе у 25–30% пациентов с ПТ в период дальнейшего наблюдения сохранялся гипотиреоз [20, 47]. Доказана генетическая предрасположенность к рецидиву ПТ: наиболее уязвимыми оказались индивиды с определенными гаплотипами HLA [48].
У пациентов, предрасположенных к развитию аутоиммунной патологии, SARS-CoV-2 может нарушать иммунотолерантность и приводить к развитию иммуноопосредованного тирео-идита, обострению предшествовавшего AITD или рецидиву дисфункции ЩЖ [28, 49]. Традиционно к основным вариантам AITD относят АИТ и ДТЗ. Принято считать, что одной из основных экзогенных причин AITD являются инфекции [50]. T-клетки инициируют перекрестную аутореактивность к тиреоидным аутоантигенам на фоне генетически обусловленного дефекта иммунорегуляции [51]. Потеря толерантности к аутоантигенам ЩЖ завершается выработкой аутоАТ с последующим нарушением функции ЩЖ [52]. Полиморфизмы генов HLA играют роль в патогенезе как AITD [53], так и COVID-19 [54]. При воздействии внешнего стимула на ЩЖ провоцируется экспрессия тиреоцитами молекул HLA-II и презентация ими органоспецифического антигена.
Исследований, посвященных течению АИТ при коронавирусной инфекции, практически не проводилось. Тиреотоксикоз при АИТ не имеет яркой клинической симптоматики, а его развитие может быть связано как с повреждением тироцитов, так и с транзиторной выработкой АТ к рецептору ТТГ. В основе патогенеза АИТ лежат снижение функции регуляторных Т-клеток (T-reg), изменение профиля образующихся в тироцитах мРНК, разрушение тироцитов и повышенная активность Т-хелперов (CD4+), которые, фрагментируя участки ДНК поврежденных тироцитов, индуцируют высвобождение провоспалительных цитокинов и активацию В-клеток [55]. АТ, секретируемые В-клетками, осаждаются на базальной мембране тироцитов, активируют систему комплемента, индуцируют апоптоз и некроз тироцитов. Кроме того, CD4+-Т-хелперы рекрутируют цитотоксические CD8+-Т-клетки, участвующие в повреждении тироцитов [56, 57].
Существенную роль имеет формирование запрещенных клонов T-лимфоцитов, не поддающихся супрессивному влиянию T-reg и способных взаимодействовать с B-лимфоцитами с образованием избыточного количества органоспецифических аутоАТ [58]. При АИТ влияние аутоАТ приводит к прямому цитотоксическому эффекту в присутствии комплемента.
Известно, что уровень тироксинемии может влиять на активность выработки ИЛ-12, изменяя иммунный ответ, а иммунная система в свою очередь может влиять на функциональную активность тироцитов. Известно, что при гипертиреозе угнетается провоспалительная активность моноцитов и макрофагов, может угнетаться выработка АТ [33, 47]. В свою очередь, гипотиреоидное состояние может вызывать адгезию нейтрофилов, нарушать их способность к миграции, а также снижать функциональную активность лимфоцитов, что существенно повышает риск бактериальных осложнений [59]. Известно, что частота встречаемости гипотиреоза у пациентов, перенесших COVID-19, выше, чем в остальной популяции [60].
Диффузный токсический зоб
Известно, что ДТЗ – аутоиммунное генетически обусловленное заболевание, имеющее четкую связь с нарушением экспрессии генов, кодирующих провоспалительные, противовоспалительные и регуляторные цитокины [43, 57]. Анализ цитокиновой активности интратиреоидными лимфоцитами и тироцитами позволяет утверждать о предикторной роли Th2-иммунного ответа при ДТЗ [33, 56]. Т-хелперы вырабатывают ряд цитокинов (в частности, ИЛ-4, -5, -6, -10, -13), активируют В-клетки в ткани ЩЖ, в свою очередь продуцирующие АТ к рецептору ТТГ, приводя к пролиферации тироцитов, ускорению их метаболизма, повышению активности тиреопероксидазы, усилению захвата йодида из плазмы и уменьшению фиксации его в ЩЖ [61].
Формирование аутоиммунного воспаления при ДТЗ ассоциировано с повышением числа цитотоксических CD8+-Т-лимфоцитов [57]. Считают, что ИФН-γ – ключевой цитокин, участвующий в патогенезе AITD [51]. ИЛ-10 способствует снижению степени аутоагрессии, ингибируя выброс цитокинов CD4+T-хелперами, подавляя активность макрофагов и уменьшая синтез ИФН-γ активированными CD8+-Т-киллерами [62].
Латентные (субклинические) формы AITD могут проявляться у пациентов с COVID-19 в результате синтеза аутоАТ, опосредованного Th2-лимфоцитами, могут усиливаться при дисфункции популяции T-reg, стимулируя синтез провоспалительных цитокинов, активирующих аутореактивные лимфоциты [56]. Одним из механизмов является избыток цитокинов за счет усиления активности клеточного иммунитета, опосредованного Th1-лимфоцитами [49, 57].
В литературе найдены данные о нескольких клинических случаях впервые выявленного или рецидивировавшего ДТЗ после инфицирования SARS-CoV-2 [34]. Рецидивы наблюдались у пациентов, находившихся длительное время в ремиссии, и возникали в течение месяца после верификации COVID-19.
Предполагается, что высокие концентрации ИЛ-6 тесно связаны с тиреотоксикозом, а выраженность системной иммунной реакции при COVID-19 может быть ассоциирована с повышенным риском его развития – среди пациентов с COVID-19 у 7% отмечены лабораторные признаки манифестного тиреотоксикоза [63]. Степень выраженности тиреотоксикоза имеет клиническое значение при COVID-19 в связи с более высоким уровнем госпитальной летальности, большей частотой развития фибрилляции предсердий и тромбоэмболических осложнений (практически в 2 раза) по сравнению с пациентами с COVID-19 при эутиреозе [47]. Сам факт тиреотоксикоза не оказывает отрицательного влияния на исходы COVID-19 [64], однако отсутствие адекватной терапии может способствовать развитию сердечной недостаточности. При тяжелом течении COVID-19 нельзя исключать возможность развития тиреотоксического криза у пожилых пациентов с ДТЗ при некомпенсированном тиреотоксикозе, что ассоциируется с неблагоприятными исходами [39].
Заключение
Изучение особенностей влияния вируса SARS-CoV-2 на эндокринную систему активно продолжается. Несомненно, что эпидемически значимые для человека коронавирусы имеют общие механизмы патогенеза. Сложность изучения болезней ЩЖ обусловлена тесным взаимодействием эндокринной, иммунной и нервной систем. Формирование тиреоидной дисфункции при инфицировании SARS-CoV-2 связано не только с цитотоксическим влиянием на эндокринные структуры центрального и периферического звеньев регуляции. Существенную роль играет развитие гипервоспалительного синдрома с цитокиновым повреждением клеток. Нарушения функциональной активности субпопуляций лимфоцитов, играющих ключевую роль в иммунном ответе, недостаточная эффективность механизмов врожденного клеточного иммунитета на фоне генетической предрасположенности могут быть причиной нарушения иммунной толерантности с развитием аутоиммунного повреждения органов и тканей. Иммунные изменения, связанные с развитием ковидной инфекции, могут оказывать существенное влияние на функциональную активность ЩЖ, инициировать и/или поддерживать ее аутоиммунное повреждение, а также нарушать механизмы гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной регуляции.
Вклад авторов: Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Финансирование. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.
