Введение
История открытия микроциркуляторного русла насчитывает уже около 400 лет, первое описание капилляров принадлежит итальянскому ученому Марчелло Мальпиги и относится к 1661 г. [1]. Спустя 200 лет Вильгельм Гис (1865) вводит новый термин «эндотелий», еще 100 лет понадобилось для открытия мембранных микроструктур эндотелия и межклеточных соединений, участвующих в транспортных процессах (Г. Флори, 1945). Именно с того времени начинается существование «эндотелиологии» как отдельного научного направления, а также науки о микроциркуляторном русле человека в целом.
История формирования современных представлений о микроангиопатии у больных сахарным диабетом
Несомненно, такое глубокое изучение микроциркуляции не могло не отразиться на формировании представлений о патогенезе многих заболеваний. Так, именно в середине 1950-х гг. появляется гипотеза об особом неатероматозном поражении микрососудов стоп как о причине гангрены у больных сахарным диабетом (СД) [2].
С того времени отсчитывает свое существование теория о микроангиопатии как об основе поражения нижних конечностей при СД (в современном понимании синдрома диабетической стопы – СДС), которая находит свои отголоски до сегодняшних дней [3, 4].
Однако не все «микрососудистые» теории середины прошлого века оказались развенчанными временем.
В том же 1959 г. S.E. Fagerberg предлагает гипотезу о сосудистой этиологии диабетической сенсомоторной невропатии (ДСМН). В настоящее время роль поражения микроциркуляторного русла в патогенезе ДСМН очевидно доказана и хорошо изучена, хотя теория S.E. Fagerberg и оказалась забытой до середины 1980-х гг. [5]. А в 1980-х гг. сниженный кровоток и эндоневральная гипоксия были наглядно продемонстрированы как в экспериментальных моделях, так и на пациентах с СД [6]. В то же время показано отсутствие окклюзии на уровне микроциркуляторного русла у пациентов с СД и гангреной нижних конечностей; таким образом, теория микроангиопатии как основы СДС впервые дала трещину [7].
Современные корифеи диабетологии полагают, что «диабетическая невропатия и ангиопатия – основные факторы, приводящие к поражению нижних конечностей при CД». Диабетическую ангиопатию ученые делят на макро- (поражение крупных магистральных артерий) и микроангиопатии (поражение микроциркуляторного русла), считая, что макроангиопатия представляет собой атеросклеротический процесс и приводит к снижению магистрального кровотока, а затем к вторичным изменениям и в микроциркуляторном русле. Хотя поражение микроциркуляции все еще остается непосредственной причиной некроза тканей при ишемической гангрене, авторы подчеркивают, что эти изменения вторичны. А «восстановление магистрального кровотока хирургическим путем активирует процессы репарации мягких тканей и приводит к заживлению дефектов кожи» [8].
И действительно, начало XXI в. ознаменовалось повсеместным расцветом сосудистой ангиопластики как метода восстановления магистрального кровотока, с которым связаны все чаяния и надежды о предотвращении ампутаций больным СДС [9, 10]. Таким образом, микроангиопатия становится чисто второстепенным патогенетическим феноменом, не имеющим никакого клинического и прогностического значения, поскольку предполагается, что восстановление магистрального кровотока (решение проблемы макроангиопатии) ведет и к заживлению ран, следовательно – к решению проблемы СДС.
Однако со временем и анализом отдаленных результатов ангиопластик у пациентов с нейроишемическими незаживающими ранами оптимизм ученых относительно эффективности восстановления магистрального кровотока для сохранения конечности больного поутих. Действительно, более 20% пациентов с СДС, несмотря на проведение успешных ангиопластик (подчеркивается, именно успешных), все же нуждаются в выполнении высоких ампутаций и теряют конечность в течение ближайшего года [11–13]. Для объяснения этого феномена ученые вновь возвращаются к проблеме микроангиопатии, но уже на другом уровне, о чем будет упоминаться в нашей статье позднее [14].
Интересно, как тем временем складывалась судьба микрососудистой теории ДСМН. В течение последних десятилетий накапливались знания относительно нарушений микроциркуляторного русла при СД, в целом сформировались представления о роли микроангиопатии в поражении тонких немиелинизированных и толстых миелинизированных нервных волокон при CД [15, 16]. Так, стало очевидным, что патология микроциркуляторного русла лежит в основе развития невропатии [17], а состояние микроциркуляции у больных ухудшается прогрессивно от преддиабета через сахарный диабет с ДСМН к СД, осложненному СДС [18].
Однако гораздо важнее оказалось появление данных, согласно которым сама и сенсорная, и автономная невропатия нарушает функциональные возможности микроциркуляции у больных СД [15]. Так, еще в 1993 г. в своей ключевой работе S. Tesfaye путем прямой микроскопии продемонстрировал значительные патологические изменения в анатомии эпиневральных артерий и венул, которые заключались в открытии артериовенозных шунтов у больных ДСМН. Автор одним из первых показал, как на фоне общего увеличения кровенаполнения и венозного застоя у больных ДСМН страдает тканевая перфузия и прогрессирует тканевая гипоксия [19]. У пациентов с СДС базальный кровоток также значительно снижен вследствие открытия артериовенозных шунтов и сброса крови, минуя капилляры. Причиной открытия артериовенозных шунтов является «десимпатизация» микроциркуляторного русла, в итоге приводящая к тяжелой тканевой гипоксии (синдрому капиллярного обкрадывания).
Таким образом, дальновидным оказалось следующее высказывание некоторых корифеев диабетологии: «проблема диабетической микроангиопатии как одного из осложнений СД до настоящего времени остается актуальной ввиду ее определяющего значения в инвалидизации и смертности больных СД» [20].
Действительно, со временем проблема микроангиопатии у больных СД обернулась другой стороной. Микроангиопатия в патогенезе формирования невропатии у больных СД стала интересным, но «мертвым» феноменом, а вот изучение невральной регуляции микроциркуляторного русла («невропатии» микроциркуляции) как причины микроангиопатии получило дальнейшее клиническое развитие [21, 22]. Для понимания этого явления необходимо остановиться на нескольких физиологических феноменах нейроциркуляторной регуляции в норме и у больных СД.
Нейроциркуляторная регуляция базального кровотока в норме и при СД
Поскольку микроциркуляция поражается системно, именно кожа остается излюбленной моделью исследователей для изучения микроцикуляторного русла у больных СД [15]. При этом кровоток оценивают как на нижних, так и на верхних конечностях, однако патологические изменения кожи нижних конечностей опережают верхние [15, 23]. Кожа человека богата артериовенозными шунтами, и особенно богата ими гладкая «безволосая» кожа кистей рук в отличие от кожи предплечий, покрытой волосами [15, 23]. Широкое внедрение в клиническую практику неинвазивных инструментальных методов оценки кожного кровотока способствовало формированию глобальных представлении о нейроциркуляторной регуляции в норме и при заболеваниях, в частности, у больных СД [24, 25].
Так, показано, что у больных предиабетом и даже СД базальный микроциркуляторный кровоток может быть сохранен, вместе с тем наблюдаются функциональные нарушения, самыми ранними из которых может быть недостаточная ответная реакция на функциональные пробы (проба с кратковременной окклюзией – манжеточная проба) [17, 26, 27].
Более того, микроциркуляция у больных прогрессивно ухудшается от преддиабета (с начальными функциональными изменениями) к СД с осложнениями со стороны нижних конечностей, особенно у пациентов с предшествовавшими ампутациями, у которых не только страдает функциональная реактивность, но и снижается базальный кровоток [15, 17].
Таким образом, уже с середины 1980-х гг. именно функциональные изменения микроциркуляции занимают центральное внимание ученых благодаря их ведущей патогенетической роли в развитии осложнений СД. Более того, ряд исследователей полагают, что функциональная реактивность микрососудов является более чувствительным индикатором осложнений СД, чем традиционные методы для их выявления [23, 27, 28].
Известно, что микроциркуляторный кровоток кожи контролируется симпатическими адренергическими вазоконстрикторными нервными волокнами и симпатическими вазодилататорными нервами путем открытия и закрытия артериовенозных анастомозов и прекапиллярных артериол [15, 29, 30] (рис. 1).
Двойная симпатическая иннервация кожи (вазоконстрикторные и вазодилататорные нервы) впервые продемонстрирована еще в 1930-х гг. [15, 29]. В нормальных условиях при нормальной температуре тонус микроциркуляторного русла обеспечивается только вазоконстрикторной системой, артериовенозные анастомозы закрыты. Поражение симпатической регуляции вследствие диабетической автономной невропатии приводит к открытию шунтов и сбросу кровотока, минуя капилляры [15, 19, 20]. Синдром капиллярного обкрадывания приводит к снижению функционального кровотока при общем сохраненном или даже при увеличенном кровенаполнении тканей [15, 19, 20].
Регуляторные механизмы нейроциркуляторной функции
Гораздо более важную роль для формирования «функциональной ишемии» при СД играют нарушения нейроциркуляторной регуляции в ответ на различные физиологические и стрессорные воздействия.
В норме кровоток кожи контролируется несколькими невральными факторами: 1) местный рефлекс через кожу, 2) короткая рефлекторная дуга через спинной мозг и 3) центральный невральный рефлекс-контроль с помощью длинных нисходящих вегетативных нервных волокон (см. таблицу) [15].
Локальные рефлексы микроциркуляции. Примером местного рефлекса через кожу является вазодилатация вследствие аксон-рефлекса («тройной ответ Левиса», или flare-reflex) – один из важнейших механизмов местной регуляции микроциркуляции в ответ на локальное тепло, сдавление и проч. Механизм рефлекса опосредован ноцицептивными немиелинизированными С-волокнами. В норме вазодилатация вследствие аксон-рефлекса занимает треть общей эндотелий-зависимой вазодилатации кожного кровотока вследствие теплового либо другого внешнего раздражителя [15, 26, 31] (рис. 2).
Ауторегуляцию микроциркуляторного кровотока в ответ на механическое сдавление принято называть вазодилатацией, вызванной давлением (ВВД). В норме, когда давление, не причиняющее боли, локально действует на участок кожи, наблюдается вазодилатация, обусловленная активацией чувствительных немиелинизированных С-волокон. Это в свою очередь через ряд нейротрансмиттеров, а затем эндотелиальных факторов индуцирует гладкомышечную релаксацию артериол. ВВД в норме защищает кожный кровоток от ишемии, вызванной прямым давлением. Нарушение ВВД у больных СД во многом объясняет появление изъязвлений на стопах в местах повышенного давления [18, 32].
Аксон-рефлекс зависимая вазодилатация также играет важную роль в защитной реакции против инфекции, инициируя воспалительный ответ. Однако наличие диабетической невропатии ведет к снижению вклада нейроваскулярной вазодилатации в общий ответ или даже практически его отсутствию в тяжелых случаях [13, 30, 32]. Поражение тонких немиелинизированных С-волокон свидетельствует также о нарушении процессов заживления, поскольку кровоток не может достигать своего максимума в ответ на стресс (высокая температура или повреждение) [13, 31].
Показано, что невропатия снижает вазодилататорный ответ на гипертермию, давление или травму на уровне стоп независимо от наличия либо отсутствия заболеваний артерий нижних конечностей [13, 15, 26]. Невропатия приводит к функциональной ишемии диабетической стопы, поскольку кровоток не может возра-стать до нормального состояния в ответ на стресс [33]. 30–50% больных СД и ДСМН имеют нарушение симпатической иннервации на стопах [13].
В ряде исследований показано, что клиническая оценка нарушения симпатической регуляции помогает надежно спрогнозировать успех операций по восстановлению магистрального кровотока (ангиопластики) у больных СД с нейроишемическими язвами стоп, а также оценить необходимость ампутаций [13, 15, 31].
Одним из способов оценки аксон-рефлекс зависимой вазодилатации и функции ноцицептивных С-волокон является тест с локальной тепловой гиперемией. Ответ кровотока и общая эндотелий-зависимая вазодилатация вызывают локальным нагреванием кожи до 44°C и измеряют методами высокочастотной ультразвуковой допплерографии (ВЧУДГ) либо лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) [26, 31].
В литературе этот функциональный тест недавно был представлен как один из наиболее широко используемых, изученных и приемлемых для пациентов [26]. Тест позволяет устанавливать поражение тонких волокон, когда другие стандартные методы еще не могут его выявить [26, 31]. Это подтверждает гипотезу, согласно которой функцио-нальные изменения предшествуют морфологическим. Замечательно, что тест с локальной гипертермией вошел в рекомендации отечественных экспертов для диагностики поражения тонких немиелинизированных волокон у пациентов с СД и болевой невропатией [33].
Другое термальное воздействие (холод) оказывает многофакторное влияние на микроциркуляторный кровоток. Для локального воздействия на кожу чаще всего используется погружение конечности в холодную воду. Однако подобное воздействие кроме локальных изменений вызывает системный ответ, извращающий реакцию. Кроме того, локальный ответ микроциркуляторного кровотока на холод обусловлен множественными механизмами и в значительно в меньшей степени – нейроциркуляторной регуляцией [31, 34, 35].
Центральная и периферическая нейроциркуляторная регуляция кожного кровотока. Системное воздействие холода (охлаждение всего организма) в течение многих десятилетий используют для изучения центральной и периферической симпатической иннервации кожного кровотока в норме и при различных заболеваниях [21, 22]. Симпатический терморегуляторный рефлекс обеспечивает поддержание температуры всего тела в ответ на воздействие холода и активируется, когда температура кожи становится ниже термонейтральной (+34°С) (рис. 3).
Снижение общей температуры кожи активирует периферические терморецепторы, информация передается по восходящим афферентным невральным путям через задние рога спинного мозга и интегрируется в передних преоптических ядрах ростральной зоны гипоталамуса. Нисходящий сигнал от гипоталамуса направляется на симпатические нейроны, локализованные в росторовентролатеральном отделе и пирамидах продолговатого мозга, а затем через проводниковые пути к симпатическим преганглионарным холинергическим нейронам спинного мозга, аксоны которых выходят через передние рога спинного мозга и контактируют с пара- и превертебральными ганглиями. Постганглионарные адренергические нейроны не покрыты миелиновой оболочкой и непосредственно иннервируют сердце и сосуды. Нейромедиатор постганглионарных нейронов норадреналин диффундирует в синапсы и связывается с α-адренергическим рецептором, приводя к сокращению гладкомышечных клеток артериол и вазоконстрикции. Кроме норадреналина симпатические нейроны богаты ко-трансмиттерами, такими как нейропептид Y и аденозин трифосфат, которые обеспечивают полную вазоконстрикцию. Воздействие холода также непосредственно через активацию системы ROCK (Rho-киназы) и систему ангио-тензина II приводит к дополнительному сокращению гладкомышечных клеток сосудов кожи (рис. 3).
Симпатическую регуляцию кожного кровотока в ответ на холод принято изучать двумя принципиально разными методами [21, 36]. Прямую оценку активности самих симпатических нервных волокон изучают с помощью микронейрографии, впервые предложенной K.E. Hagbarth и A.B. Vallbo более 50 лет назад – в 1968 г. [36]. Однако она не нашла широкого применения в рутинной клинической практике, поскольку требует малоинвазивных манипуляций и сопряжена с повреждением кожи, чего традиционно избегают у больных СД.
Хорошей альтернативой микронейрографии являются неивазивные инструментальные методики регистрации микроциркуляторного кровотока – ВЧУДГ и ЛДФ. Ультразвуковые приборы, такие как допплерограф «Минимакс-Допплер-К» («СП Минимакс»), в основе работы которых лежит метод высокочастотной ультразвуковой допплерографии, оснащены датчиками с частотой 20, 25 и 30 МГц и позволяют лоцировать микроциркуляторный кровоток кожи на глубине 1–4 мм [37–39]. Для холодового теста применяют охлаждение не всего тела, а только одной конечности, например погружение верхней конечности в холодную воду +15°С на 3 минуты. В результате на контралатеральной стороне регистрируется стойкая вазоконстрикция, обусловленная исключительно активацией симпатических нервных волокон [35]. Такой вариант теста c системным применением холода позволяет оценивать симпатическую вазоконстрикцию через короткую рефлекторную дугу спинного мозга. Погружение конечности в холодную воду вызывает активацию симпатических вазоконстрикторных нервов и приводит к снижению кровотока на контралатеральной стороне.
Подобный вариант холодового теста нашел свое применение в клинической практике [28, 35, 40]. Так, показано, что нарушение вазоконстрикции микроциркуляции в ответ на применение системного холода, свидетельствующее о поражении симпатической иннервации кровотока, служит новым надежным диагностическим критерием одного из тяжелейших инвалидизирующих и редко диагностируемых клиницистами осложнений СД, а именно выраженной кардиоваскулярной автономной невропатии [41].
Заключение
Исследование микроциркуляторного русла больных СД остается задачей первостепенной важности, поскольку микроангипатия лежит в основе их ранней инвалидизации и смертности. Лидирующие позиции занимают неинвазивные методики исследования наиболее доступного кожного кровотока, основанные на эффекте допплера, такие как ВЧУДГ и ЛДФ.
Наблюдается смещение акцента с изучения морфологических изменений микроциркуляции при различных заболеваниях, в т.ч. СД, к определению нейроциркуляторных взаимодействий как локально (на уровне кожи), так и вышестоящей симпатической регуляции.
Изучается нарушение как вазодилатации, так и вазоконстрикции микроциркуляторного кровотока в ответ на различные стимулы. Наиболее распространены термальные воздействия (локальное нагревание кожи либо системное охлаждение). Широкое распространение неинвазивных методик оценки кровотока с применением функциональных проб нашло выход в клиническую практику.
Дальнейшее углубленное изучение нейроциркуляторных взаимодействий на уровне микроциркуляторного русла у больных СД открывает новые практические возможности для ранней диагностики осложнений заболевания, а также индивидуального подхода к выбору и прогнозу эффективности лечения.
