Введение
Артериальная гипертензия (АГ) имеет широкое распространение среди взрослого населения и является одним из основных и независимых факторов риска развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний [1]. Повышенное артериальное давление (АД) является ведущим фактором преждевременной смерти и причиной более чем 200 млн случаев инвалидности в мире [2]. Оптимальное лечение АГ подразумевает стабильное поддержание АД на целевом уровне, предупреждение или регрессию поражения органов-мишеней, улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности [1, 2].
Эффективный контроль уровня АД остается актуальной проблемой. Для проведения эффективной и безопасной медикаментозной терапии клиницисты должны учитывать механизмы действия лекарственных средств, особенности фармакокинетики и режим дозирования препаратов, индивидуальные особенности пациента, наличие у него сопутствующей патологии, взаимодействие лекарственных средств с другими одновременно применяемыми препаратами [3, 4].
В клинической практике преобладают пациенты с АГ, имеющие сопутствующие заболевания. С учетом большой распространенности коморбидной патологии и ассоциированным высоким сердечно-сосудистым риском выбор антигипертензивных препаратов (АГП) приобретает большое значение.
Согласно современным клиническим рекомендациям, для контроля АД применяют пять классов АГП первой линии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА), β-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов (БКК) и диуретики (тиазидные и тиазидоподобные) [2]. Большинству пациентов с АГ в качестве стартовой терапии рекомендована комбинация АГП. Назначение монотерапии следует рассматривать только на начальном этапе лечения пациентов с низким сердечно-сосудистым риском, при АГ I степени или у лиц старше 80 лет и пациентов с синдромом старческой астении [2].
АД является полирегулируемой переменной, зависящей от многих факторов. В связи с этим для достижения целевого уровня АД в большинстве случаев предпочтительнее использовать комбинации препаратов с воздействием на различные патофизиологические механизмы формирования АГ [5, 6]. Комбинация АГП двух разных классов усиливает степень снижения АД намного более существенно, чем повышение дозы одного препарата. Синергия лекарственных средств из разных фармакотерапевтических групп, подавление контррегуляторных механизмов повышения АД приводят к более выраженному его снижению, лучшей переносимости и безопасности фармакотерапии. Преимущества комбинированной терапии присущи следующим рациональным комбинациям АГП: ИАПФ+диуретик, БРА+диуретик, ИАПФ+БКК, БРА+БКК, дигидропиридиновый БКК+БАБ, БКК+диуретик, ББ+диуретик [2].
В современных клинических рекомендациях по лечению АГ предпочтение отдается комбинации ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – ИАПФ или БРА с дигидропиридиновым БКК или диуретиком. При этом доминирующей стратегией лечения АГ является применение фиксированных комбинаций АГП, которые повышают приверженность пациентов лечению и в итоге увеличивают частоту достижения целевого уровня АД.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)
ИАПФ относятся к наиболее широко используемым классам АГП. История применения ИАПФ в кардио-логии насчитывает уже более 40 лет [7]. Многочисленные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) документально подтверждают положительные эффекты ИАПФ на заболеваемость и смертность больных хронической сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, а также лиц, перенесших инфаркт миокарда [8–10]. В то же время ИАПФ связаны с повышенным риском такого явления, как ангионевротический отек, а также с возможностью развития кашля, которым страдают примерно 5–10% пациентов, получающих ИАПФ.
Блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА)
БРА обладают такой же антигипертензивной эффективностью и протективным действием, что и ИАПФ [11–13], хотя и с несколько иным механизмом ингибирования РААС и меньшей базой данных РКИ. Разница между ИАПФ и БРА заключается в их профиле переносимости: у БРА частота побочных эффектов аналогична плацебо. Применение БРА связано с самой низкой частотой прекращения лечения по сравнению со всеми другими применяемыми АГП [14].
У пациентов с АГ при наличии хронической болезни почек (ХБП) ИАПФ или БРА выступают препаратами первого выбора, особенно у пациентов с умеренной или выраженной альбуминурией. Препараты снижают протеинурию, уменьшают степень снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и риск прогрессирования терминальной ХБП. Их следует назначать в максимально переносимых дозах для достижения оптимальной нефропротекции [15].
При этом применение ИАПФ и БРА при ХБП создает несколько дополнительных проблем при применении. Во-первых, сосудорасширяющее действие ИАПФ или БРА на выносящую артериолу снижает внутриклубочковое давление. За этим часто следует снижение расчетной СКФ (рСКФ), в среднем на 10–15% за первые недели лечения. Аналогичный эффект можно наблюдать при значительном снижении АД любым АГП. Таким образом, важно осуществлять повторный мониторинг рСКФ и электролитов сыворотки в течение первых 4–8 недель лечения, при этом клиницистов не должно тревожить раннее снижение СКФ. Однако в случае продолжения приема препарата и дальнейшего снижения СКФ более чем на 30% следует прекращать прием ингибитора РААС и исключать реноваскулярное заболевание. Во-вторых, использование блокаторов РААС пациентами с ХБП увеличивает риск развития гиперкалиемии [16], что связано с повышенной смертностью [17] и является наиболее частой причиной снижения дозы или прекращения приема ИАПФ или БРА у пациентов с ХБП [18, 19]. Однако в крупных исследованиях показано, что снижение дозы или прекращение приема блокаторов РААС сопряжено с повышенным риском сердечно-сосудистых событий [20, 21].
Большинству пациентов с ХБП не удается достигнуть целевого контроля АД с помощью монотерапии ИАПФ или БРА, поэтому в схему лечения почти всегда следует включать дигидропиридиновый БКК либо диуретик, применяются и одновременно оба препарата [22, 23].
При сочетании АГ с бронхообструктивными заболеваниями предпочтительным направлением терапии также является ингибирование РААС. Известно, что РААС участвует в поддержании хронического неспецифического воспаления в бронхах за счет повышения уровня альдостерона, активации провоспалительных цитокинов и проокислительных эффектов. Блокада РААС ограничивает развитие облитерации дыхательных путей. В результате антипролиферативного действия снижается давление в легочной артерии [24]. При использовании ИАПФ у пациентов с хроническим бронхообструктивным синдромом возникновение или усиление кашля может способствовать усилению бронхообструкции. В связи с этим в лечении и контроле АГ у пациентов с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или бронхиальной астмой оптимальным можно считать применение препаратов группы БРА в связи с их высокой специфичностью блокады системы РААС и лучшей переносимостью [25].
Блокаторы кальциевых каналов (БКК)
БКК представляют собой гетерогенный класс препаратов, которые можно разделить на вазоселективные дигидропиридиновые (ДГП) и кардио-селективные недигидропиридиновые (неДГП).
В большинстве РКИ, демонстрирующих преимущества в отношении исходов, использовались ДГП, прежде всего амлодипин [26]. ДГП БКК являются мощными АГП, которые снижают АД независимо от возраста, пола, расы, сопутствующих заболеваний и приема других лекарственных средств. ДГП БКК имеют ограниченный потенциал взаимодействия с лекарственными препаратами в отличие от неДГП БКК. Верапамил и дилтиазем ингибируют изофермент цитохрома CYP3A4 и P-гликопротеин, что может ухудшать переносимость и безопасность совместно принимаемых препаратов, например статинов (симвастатина, аторвастатина) [27], пероральных антикоагулянтов [28, 29]. НеДГП БКК не рекомендуется использовать при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса из-за их выраженного отрицательного инотропного эффекта, тогда как ДГП БКК можно использовать для контроля АД пациентам с сердечной недостаточностью.
БКК являются оптимальными средствами терапии АГ при сочетании с бронхообструктивными заболеваниями, поскольку они могут способствовать расслаблению гладких мышц бронхов.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Эффективность тиазидных/тиазидоподобных диуретиков в предотвращении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности была показана в РКИ и мета-анализах [26, 30–32] с эффектом, аналогичным таковому других основных АГП. Тиазидоподобные диуретики (хлорталидон и индапамид) более эффективны и имеют бóльшую продолжительность действия по сравнению с гидрохлоротиазидом, но в некоторых исследованиях сообщалось о более высокой частоте побочных эффектов для хлорталидона [33, 34]. Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований тиазидов, хлорталидона и индапамида выявил сходное влияние трех диуретиков на исходы сердечно-сосудистых заболеваний [35]. В другом мета-анализе сообщалось о большем риске сердечно-сосудистых событий и сердечной недостаточности при применении тиазидных диуретиков [34].
В то же время тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают уровень калия в сыворотке крови и имеют менее благоприятный профиль безопасности терапии, чем блокаторы РААС. В зависимости от дозы они могут повышать резистентность к инсулину и усугублять течение сопутствующего сахарного диабета [35, 36].
Комбинация валсартан+амлодипин
Одной из широко используемых в клинической практике фиксированных комбинаций АГП, отвечающей требованиям международных и российских рекомендаций по лечению АГ, является комбинация валсартан+амлодипин.
Валсартан – необратимый антагонист 1-го типа рецепторов к ангиотензину-II, один из наиболее хорошо изученных представителей класса БРА. Быстрое всасывание, постепенное развитие эффекта, длительный период полувыведения, обеспечивающий 24-часовое действие, дополняют фармакологические характеристики валсартана. В отличие от лозартана и кандесартана валсартан не является пролекарством. Препарат выводится в неизмененном виде (20% – почками, 80% – печенью), что позволяет использовать его лицам с почечной дисфункцией. Коррекции дозы не требуется пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степеней тяжести. Как правило, пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степеней тяжести также не требуется коррекция режима дозирования [37].
Валсартан наряду с другими сартанами (ирбесартан, телмисартан, кандесартан, олмесартан) и в отличие от лозартана и эпросартана является неконкурентным антагонистом 1-го типа рецепторов к ангиотензину (АТ), подавляет стимулирующее действие АТ-II на рецепторы вне зависимости от концентрации агониста, характеризуется более медленной скоростью диссоциации из связи с рецепторами в отличие от препаратов конкурентного типа действия. По степени аффинности к рецепторам валсартан занимает среднее положение, превосходя лозартан почти в 5 раз [38].
В отличие от других БРА валсартан минимально метаболизируется в печени и не имеет клинически значимых лекарственных взаимодействий. Другой представитель БРА, лозартан, метаболизируется ферментами цито-хрома Р-450 (CYP2C9, CYP3A4), который подвержен индукции или ингибированию другими лекарственными препаратами. Валсартан обладает кардиопротективным и нефропротективным действиями, уменьшает сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость. Гипотензивная эффективность валсартана изучалась в многочисленных РКИ в разных популяциях пациентов, включая детей и пожилых лиц, пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, сахарным диабетом, ХБП [39]. Доказательная база, позволившая валсартану занять лидирующие позиции в клинических рекомендациях по ведению пациентов с кардиологическими заболеваниями, включает данные более 150 исследований, выполненных более чем на 100 тыс. пациентов. Валсартан является часто применяемой основой в комбинированном лечении в случае недостижения целевых значений АД на фоне монотерапии [40].
Амлодипин, как и другие ДГП БКК, вызывает выраженную коронарную и периферическую вазодилатацию, увеличивает коронарный кровоток. Кроме того, происходит увеличение почечного кровотока и СКФ, снижается реноваскулярное сопротивление без заметного влияния препарата на активность ренина плазмы, альдостерона и уровень катехоламинов. Вследствие почечной вазодилатации применение амлодипина может сопровождаться натрийурезом. Амлодипин не оказывает кардиодепрессивного действия и не влияет на частоту сердечных сокращений [41]. При приеме внутрь амлодипин полностью всасывается в тонком кишечнике, биодоступность препарата колеблется от 60 до 80%, что значительно выше, чем у других БКК. Совместно принимаемая пища не влияет на всасывание и биодоступность препарата. Наибольшие концентрации амлодипина обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. При этом препарат плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Период полувыведения амлодипина в плазме крови значительно больше, чем у других БКК, и колеблется от 35 до 52 часов, что связано с медленной скоростью биотрансформации в печени [42]. Единственный путь элиминации амлодипина из организма – метаболизм в печени с образованием по меньшей мере десяти неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Основные параметры фармакокинетики амлодипина незначительно изменяются у пациентов с почечной недостаточностью. Это обеспечивает его безопасное использование больными пожилого и старческого возра-ста, имеющими ту или иную степень дисфункции почек. Однако период полувыведения амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности, поэтому применение препарата больными циррозом печени требует осторожности [43].
Амлодипин обладает выраженным антигипертензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. Результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности препарата: у пожилых пациентов среднее снижение систолического АД при его применении составило 24,1 мм рт.ст., у больных изолированной систолической АГ – 25,9, у больных сахарным диабетом – 19,8, у пациентов с хронической почечной недостаточностью – 19,1 мм рт.ст. Препарат хорошо переносится пациентами, и даже при внезапном прекращении его приема синдрома отмены не наблюдается [44].
Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина, что является важным моментом в лечении больных АГ и ишемической болезнью сердца [43, 44].
Оценка клинического применения комбинации валсартан+амлодипин в различных исследованиях продемонстрировала высокую антигипертензивную эффективность при хорошем профиле безопасности. Показано, что валсартан и амлодипин эффективно снижают как систолическое, так и диастолическое АД, улучшают функцию сосудистого эндотелия и подавляют окислительный стресс [45, 46].
В крупном двойном слепом исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) изучались эффекты валсартана по сравнению с амлодипином. В него были включены 15 245 пациентов старше 50 лет с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском, рандомизированных в группы приема валсартана (80–160 мг) и амлодипина. Средний срок наблюдения за пациентами составил 4,2 года. Несмотря на более выраженное снижение АД (особенно в 1-й месяц лечения) в группе амлодипина, сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость в группах статистически значимо не различались. При этом больные, получавшие валсартан, на 18% реже госпитализировались в связи с хронической сердечной недостаточностью [47].
Исследованию эффективности комбинации амлодипина и валсартана посвящены проведенные в нашей стране исследования ЭКСТРА [48], ЭКСТРА-2 [49], РЕГАТА-ЭКСТРА [50]. Применение фиксированной комбинации двух препаратов позволило достигать целевого значения по систолическому АД 72,5% больных, по диастолическому АД – 96,1%.
При сочетании АГ с бронхообструктивными заболеваниями фиксированная комбинация валсартан+амлодипин продемонстрировала высокую эффективность и хорошую переносимость, что позволяет рекомендовать эту комбинацию в качестве первой линии антигипертензивной терапии таким пациентам. Показан эффект фиксированной комбинации валсартан+амлодипин у курящих пациентов, страдающих АГ, ишемической болезнью сердца и ХОБЛ [51]. Кроме того, валсартан в сочетании с амлодипином оказывает положительное влияние на течение диабетической нефропатии [52].
В китайском исследовании при применении фиксированной комбинации валсартан+амлодипин 565 пациентами препарат показал эффективность в случаях АГ с различными подтипами инсульта (геморрагический, ишемический или смешанный) на фоне хорошей переносимости [53].
Показано, что применение фиксированной комбинации валсартан+амлодипин ассоциировано с более выраженным абсолютным снижением АД и меньшим числом случаев отмены АГП из-за побочных эффектов и несоблюдения режима лечения по сравнению с применением отдельных препаратов. Хотя стоимость приобретения комбинированного препарата была выше, чем таковая отдельных препаратов, терапия привела к меньшему числу посещений клиники, лабораторных исследований и выполнения электрокардиографии. В результате общая стоимость терапии оказалась значительно меньше, чем стоимость, связанная с использованием отдельных препаратов [54].
Заключение
Таким образом, валсартан и амлодипин являются препаратами с доказанной эффективностью и безопасностью, могут выступать препаратами первой линии терапии терапии АГ для лиц с коморбидной патологией. Фиксированная комбинация валсартан+амлодипин помимо эффективного и безопасного контроля уровня АД позволяет повышать приверженность пациентов лечению и, соответственно, в большей степени снижать риски сердечно-сосудистых осложнений, улучшать отдаленный прогноз пациентов с АГ.
