Введение
Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием, поражающим женщин в большинстве стран мира [1].
Выбор лечения для РМЖ IV стадии определяется экспрессией рецепторов в опухоли, включая рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR) и эпидермального фактора роста человека-2 (HER2) [2, 3]. Рекомендуемое лечение первой линии пациенток с гормон-рецептор-позитивным HER2негативным подтипом (ER+/Her2-) IV стадии включает ингибитор ароматазы в сочетании с ингибитором циклин-зависимой киназы (CDK4/6), овариальную супрессию в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы или фулвестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6 [3, 4]. Пациентки с HER2-положительным РМЖ получают химиотерапию (таксаны) в сочетании с анти-HER2терапией (трастузумаб±пертузумаб). Добавление анти-HER агента к гормональной терапии может быть использовано в ситуациях, когда цитотоксическая химиотерапия не рекомендуется из-за химиорезистентности или проблем с толерантностью.
Резистентность к ингибиторам микротрубочек при РМЖ
Раковые клетки могут преодолевать вызванный лекарствами терапевтический стресс с помощью нескольких механизмов, включая помимо прочего: 1) экспрессию аденозинтрифосфат (АТФ)-связывающих транспортных белков семейства АВС, которые присваивают им фенотип множественной лекарственной устойчивости; 2) сниженную восприимчивость к апоптозу; 3) мутации в мишенях лекарственных средств; 4) изменения клеточного цикла; 5) изменения метаболизма лекарств [5]. Известно, что в семействе транспортеров ABC три эффлюксных насоса имеют индивидуальные профили связывания с перекрывающимися специфичностями [6]. P-гликопротеин (P-gp), также известный как MDR1, и белок множественной лекарственной устойчивости могут способствовать устойчивости к антрациклинам и таксанам, и эти белки встречаются при мРМЖ и раке яичников [7]. Устойчивость к таксанам также связана с мутациями β-тубулина, белка на растущем конце микротрубочек [6]. Эти механизмы могут развиваться гетерогенно в опухоли или метастазах, вызывая заболевание, которое по-разному реагирует на лечение [8]. Для капецитабина и аналогов нуклеозидов, которые нарушают репликацию ДНК, клиническая резистентность может отражать долю клеток в фазе S клеточного цикла в опухоли, что создает ограниченное терапевтическое окно [9]. Однако более высокие дозы этих препаратов или другие стратегии расширения терапевтического окна часто связаны с неприемлемой токсичностью [9].
Иксабепилон является агентом, стабилизирующим микротрубочки, который связывается непосредственно с субъединицами β-тубулина и подавляет их динамическую нестабильность, блокируя митотическую фазу цикла клеточного деления и вызывая гибель клеток [10]. Различия в молекулярной структуре между классами препаратов против микротрубочек создают разные фармакокинетические и фармакодинамические профили, которые влияют на эффективность лечения и его применение [6]. Хотя и таксаны, и эпотилоны являются стабилизаторами микротрубочек, они структурно не связаны и имеют разные способы связывания β-тубулина [11]. В доклинических исследованиях иксабепилон продемонстрировал активность в клеточных линиях, устойчивых к таксанам, несмотря на наличие белков – транспортеров ABC и мутации β-тубулина [12]. По сравнению с таксанами эпотилоны обладают более высоким сродством к β-тубулину и не являются субстратом P-gp, что позволяет иксабепилону сохранять активность в отношении опухолевых клеток, устойчивых к таксанам и/или антрациклинам за счет усиления экспрессии P-gp [5, 13]. Ранние данные о противоопухолевой активности в ряде моделей ксенотрансплантатов подтверждают исследования иксабепилона при РМЖ и раке яичников [13].
Иксабепилон является полусинтетическим аналогом эпотилона В с ингибирующей активностью в отношении микротрубочек, одобрен к использованию в комбинации с капецитабином для лечения метастатического или местнораспространенного РМЖ после неэффективности терапии антрациклинами и таксанами. Иксабепилон также одобрен к использованию в качестве монотерапии лечения метастатического или местнораспространенного РМЖ у пациенток после неэффективности антрациклинов, таксанов и капецитабина. Иксабепилон продемонстрировал свойства, которые позволяют ему избегать общих механизмов резистентности и может представлять препарат выбора для пациенток с рецидивирующим заболеванием. Режим дозирования иксабепилона каждые 3 недели может быть предпочтительнее для пациенток, которые хотят сократить посещения онкологического центра в периоды социального дистанцирования, как это было во время пандемии COVID-19, или у которых есть другие проблемы с логистикой [14].
Монотерапия иксабепилоном при мРМЖ
Эффективность и безопасность иксабепилона в дозе 40 мг/м2, вводимого внутривенно (в/в) каждые 3 недели, продемонстрированы в исследовании 081, фаза II, одиночном многоцентровом исследовании женщин с мРМЖ или местнораспространенным РМЖ с устойчивостью к антрациклинам, таксанам и капецитабину [15]. В этой группе участницы получили до пяти предыдущих схем химиотерапии, в т.ч. до трех курсов в условиях метастазирования. В исследовании 081 приняли участие 126 пациенток, из которых 75% ранее получали химиотерапию, 48% – 3 режима химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Независимая оценка частоты общего ответа (ЧОО) составила 11,5% (95% доверительный интервал [ДИ]: 6,3–18,9%;) в целом и 12% среди участниц с трижды негативным РМЖ (ТНРМЖ). Средняя продолжительность ответа равнялась 5,7 месяца (95% ДИ: 4,4–7,3 месяца), у 13% участниц наилучший ответ при стабильном заболевании длился более 6 месяцев. Длительный эффект монотерапии иксабепилоном пациенток с обширным предшествующим лечением подтверждает одобрение иксабепилона в качестве монотерапии для лечения метастатического или местнораспространенного РМЖ у пациенток после неэффективности антрациклина, таксана и капецитабина [16].
Иксабепилон в комбинации с капецитабином
Клинические испытания показали синергический противоопухолевый эффект иксабепилона в комбинации с капецитабином [10]. В открытом рандомизированном многонациональном исследовании фазы III CA163-046 с активным контролем оценивали безопасность и эффективность иксабепилона в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией капецитабином для женщин с мРМЖ, резистентных к антрациклинам/таксанам, предварительно получавших антрациклины и таксаны [17, 18]. В это исследование включили пациенток с мРМЖ, ранее получавших антрациклины в качестве одного из трех (или менее) предыдущих режимов химиотерапи, и соответствовали заранее определенным критериям устойчивости опухоли к антрациклинам и таксанам [19]. Эти результаты подтверждены независимым мета-анализом данных по общей выживаемости (ОВ) из трех исследований, сравнивавших I+C и C [20]. Большинство сведений, включенных в этот мета-анализ, получены из испытаний CA163-046 и CA163-048, и между этими исследованиями не было значительной гетерогенности. Авторы выполнили систематический обзор и мета-анализ (n=5247), который показал значительную разницу в ОВ между пациентками, получавшими схему I+C против C (отношение шансов [ОШ]=0,91, 95% ДИ: 0,84–0,99; р=0,03). Как и ожидалось, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ORR также были значительно длиннее (ОШ=0,79; 95% ДИ: 0,74–0,85) и выше (относительный риск [ОР]=1,77; 95% ДИ: 1,45–2,15) соответственно для группы I+C по сравнению с группой C.
Эффективность иксабепилона для особых групп пациентов
Сходство дизайна исследований и критериев включения в исследованиях CA163-046 и CA163-048 позволило объединить данные отдельных пациенток для анализа эффективности [21]. В объединенной исследуемой популяции изучалась эффективность I+C по сравнению с C в субпопуляциях, определяемых по KPS (Karnofsky Performance Status) возрастом, постадъювантным быстрорецидивирующим заболеванием (PARR) и ТНРМЖ [21–23].
H. Roche et al. (2011) выполнили анализ эффективности и безопасности терапии I+C в группах, определенных по статусу эффективности (KPS – 70–80% или 90–100%) в рамках объединенного набора данных [22]. Среди участниц с KPS 70–80% в группе I+C были значительно более длительные ВБП и OВ по сравнению с группой Сх: ВБП – 4,6 против 3,1 месяца соответственно [ОР=0,76, р=0,0021]. OВ – 12,3 против 9,5 месяца соответственно [ОР=0,75; р=0,0015]. ЧОО была выше в группе I+C по сравнению с группой C (32 против 19% соответственно). Около 70–80% KPS подгруппы I+C ассоциировались с более длительной ВБП по сравнению с подгруппой C, ранее получавшей антрациклины или таксаны (5,6 против 3,9 месяца соответственно).
Эффективность у пожилых пациенток
Эффективность и безопасность I+C сравнивали с монотерапией C в субпопуляциях, определенных по возрасту (<65 и ≥65 лет), из объединенного анализа исследований CA163-046 и CA163-048 [23]. L.T. Vahdat et al. [23] обнаружили, что подгруппа I+C связана с численно большей медианой ВБП по сравнению с подгруппой C у участниц ≥65 лет (5,5 против 3,9 месяца; ОР=0,77, 95% ДИ: 0,59–1,02), ДИ этого ОР превысил 1,0, возможно, из-за меньшего размера выборки [23]. Точно так же J.A. Sparano et al. [24] обнаружили значительно более длительную ВБП среди участниц ≥50 лет, получавших I+C, по сравнению с C в CA163-048 (ОР=0,80, 95% ДИ: 0,68–0,94).
Клинические результаты пациенток с ранним рецидивом при адъювантной терапии антрациклинами и таксанами
J. Jassem et al. [21] охарактеризовали эффективность и безопасность для участниц, устойчивых к таксану и антрациклинам, с рецидивом заболевания в течение 12 месяцев адъювантной или неоадъювантной терапии в объединенных данных исследования III фазы [21]. PARR связан с плохим прогнозом и может отражать врожденную лекарственную устойчивость. Были 293 участницы с PARR: в CA163-046 – 55 (7,3%) и в CA163-048 – 238 (19,5%). В объединенной субпопуляции PARR более высокая доля пациенток имели TРНРМЖ по сравнению с общей объединенной популяцией (40 против 22% соответственно), но в остальном исходные демографические показатели были схожими в субпопуляции и объединенном наборе данных, а также между группами лечения. Медиана ВБП у участниц с PARR составила 5,6 месяца в группе I+C и 2,8 в группе C (ОР=0,58, 95% ДИ: 0,45–0,76; р<0,0001). Исследователи также обнаружили, что частота ответа опухоли была выше у пациенток, получавших I+C, по сравнению с теми, кто получал C (ЧОО 46 против 24% соответственно), при этом полный ответ наблюдался у 7% пациенток группы I+C и у 2% группы С. Не было существенной разницы в медиане ОВ между группами лечения. Эти данные свидетельствуют о том, что иксабепилон приносил пользу участницам исследования с первичной лекарственной устойчивостью.
Клинические исходы при ТНРМЖ
Анализ эффективности и безопасности I+C по сравнению с C у пациенток с ТНРМЖ выполнен H.S. Rugo et al. [25]. Как и при экспрессии PARR, у пациенток с ТНРМЖ отмечены плохой прогноз и ограниченные возможности лечения. Объединенный анализ включил 443 участницы с ТНРМЖ, из которых 213 получали комбинированное лечение I+C и 230 – C. У участниц исследования с ТНРМЖ была значительно более длительная ВБП в группе I+C по сравнению с группой C: 4,2 месяца против 1,7 соответственно (ОР=0,64, 95% ДИ: 0,52– 0,78; р<0,0001). ЧОО для участниц с ТНРМЖ составил 31% по сравнению с 15% в группах I+C и C, но разница в медиане OВ для подгруппы ТНРМЖ была незначительной.
Иксабепилон в рамках адъювантой терапии
Варианты лечения людей с ТНРМЖ ограниченны: ранний клинический ответ может по-прежнему приводить к быстрому прогрессированию и неблагоприятному прогнозу. Значительное удлинение ВБП у участниц исследований CA163-46 [19] и CA163-68 [24] с ТНРМЖ позволяет предположить, что иксабепилон может приносить пользу женщинам с ТНРМЖ на ранних этапах лечения [19, 24].
Побочные эффекты, связанные с лечением
Исследуемые группы в исследовании TИTAН в целом были сбалансированы по демографическим характеристикам пациентов и характеристикам заболевания на исходном уровне, хотя в группе паклитаксела было больше участниц в возрасте ≥50 лет. При медиане наблюдения 48 месяцев адъювантный иксабепилон не превосходил адъювантный паклитаксел в увеличении 3и 5-летних показателей безрецидивной выживаемости (БРВ) и ОВ: 3-летняя БРВ составила 88,6 и 88,8% для групп иксабепилона и паклитаксела соответственно, 5-летняя БРВ – 87,1 и 84,7% для групп иксабепилона и паклитаксела соответственно (ОР=0,92, 95% ДИ: 0,59–1,42; р=0,70). Частота рецидивов в ТИТАНЕ составила 9,7% при одинаковой частоте в обеих группах лечения (9,5 и 9,9% в иксабепилоне и паклитакселе соответственно). Большой процент участниц с очень ранней стадией заболевания и неполный набор, возможно, ограничили чувствительность к небольшим различиям в показателях БРВ и OВ в этом исследовании.
Аналогично UNICANCER-PACS08 – многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы с активным контролем адъюванта иксабепилона 40 мг/м2 каждые 3 недели против доцетаксела 100 мг/м2 каждые 3 недели у женщин с ранней стадией РМЖ с плохим прогнозом, получавших комбинированную терапию фторурацил (5-FU), эпирубицином и циклофосфамидом (FEC100) [26]. В этой исследуемой популяции не было статистической разницы между исследуемыми группами в первичной конечной точке 5-летнего показателя БРВ: 79% (95% ДИ: 75–83%) и 83% (95% ДИ: 79–87%) в группах доцетаксела и иксабепилона соответственно (ОР=0,80, 95% ДИ: 0,58–1,10; р=0,175). Пятилетний показатель OВ был одинаковым в обеих группах лечения. Предварительно спланированный анализ подгрупп для вторичных конечных точек продемонстрировал численно более низкий риск рецидива заболевания, связанный с лечением иксабепилоном, чем с лечением доцетакселом, и значительно улучшенную БРВ через 5 лет (ОР=0,58, 95% ДИ: 0,37–0,90; р=0,014).
Иксабепилон в сочетании с химиотерапевтическими средствами
В дополнение к одобренной комбинации иксабепилона и капецитабина комбинации иксабепилона с другим химиотерапевтическими препаратами оказались более перспективными, чем комбинации с таргетной терапией.
C. Osborne et al. [27] провели многоцентровое открытое исследование иксабепилона в комбинации с карбоплатином на женщинах с HER2-отрицательным мРМЖ [27]. Все участницы получали иксабепилон в дозе 20 мг/м2 каждый 21-й день и карбоплатин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В исследование были включены 49 женщин с ТНРМЖ и 54 с ER-позитивным, HER2-отрицательным (ER+/HER2-) мРМЖ; эффективность в этих когортах анализировалась отдельно. ЧОО составила 30% для участниц с ТНРМЖ и 34% с ER+, HER2мРМЖ. Медиана ВБП составила 7,6 месяца в обеих группах, в то время как медиана OВ составила 17,9 месяца у пациенток с ER+/HER2-заболеванием и 12,5 – с ТНРМЖ. В общей исследуемой популяции частота нейтропении 3/4 степени составила 49%, невропатии 3/4 степени – 9%. Большинству (58%) пациенток требовалась как отсрочка введения дозы, так и ее модификация в ответ на токсичность, но переносимость режима считалась управляемой.
Обзор безопасности III фазы исследования
Во всех исследованиях III фазы большинство побочных эффектов было легкой или средней степени тяжести [18, 19, 21–26, 28]. Различия в негематологических побочных эффектах между схемами, содержавшими иксабепилон, включали более высокую частоту периферической невропатии (ПН), утомляемости и диареи [18, 19, 21–26, 28]. Почти у всех участниц исследования, получавших I+C, развились гематологические нарушения, частота гематологических побочных эффектов варьировалась в контрольных группах исследования CA163-046 [17, 18]. Среди пациенток, получавших монотерапию иксабепилоном, частота гематологических нарушений в целом была ниже [15, 26, 28]. Объединенные наборы данных из CA163-046 и CA163-048 описывают дополнительные тенденции в частоте побочных эффектов, связанных с лечением I+C и C [19, 24]. В обоих исследованиях ПН средней степени тяжести возникала чаще при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией C. Частота ладонно-подошвенного синдрома и тошноты была одинаковой независимо от группы лечения, что позволяет предположить, что эти побочные эффекты связаны с капецитабином. Гематологические побочные эффекты, включая лейкопению, нейтропению и тромбоцитопению, встречались с более высокой степенью в группе I+C по сравнению с группой С.
Изменение дозы и другие стратегии лечения
В исследовании II фазы, о котором сообщил V. Valero [29], выявлены более короткие показатели БВП и ОВ при еженедельном режиме дозирования иксабепилона 16 мг/м2 [29]. В этом многоцентровом открытом рандомизированном исследовании II фазы 176 участниц были рандомизированы 1:1 для получения иксабепилона в дозе 16 мг/м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии в 1-й, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла или для получения стандартной дозы иксабепилона. Шестимесячный показатель ВБП составил 43% при стандартной дозировке иксабепилона по сравнению с 29% при применении иксабепилона в дозе 16 мг/м2 в модифицированном еженедельном режиме. Медиана ВБП и ОВ составила 5,3 месяца (95% ДИ: 3,8–6,2) и 14% (95% ДИ: 7–22%) соответственно при стандартной дозировке по сравнению с 2,9 месяца (95% ДИ: 2,7–5,1) и 8% (95% ДИ: 3–16%) соответственно с измененным еженедельным расписанием. Большинство побочных эффектов было 1-го или 2-го класса. Частота побочных эффектов 3-й или 4-й степени была выше у участниц, которые получали иксабепилон в дозе 40 мг/м2 каждые 3 недели, чем у тех, кто получал иксабепилон в дозе 16 мг/м2 по измененному еженедельному графику 68,5% против 28% соответственно.
Контроль побочных эффектов
Протоколы ведения побочных эффектов разработаны для снижения токсичности препаратов, содержащих иксабепилон, в то же время позволив продолжать лечение при наличии гематологической и негематологической токсичности [30].
Периферическая невропатия
ПН является распространенным заболеванием, сопровождающим противомикротрубочковую терапию, частота которого, по сообщениям, колеблется от 31 до 67% при любой степени тяжести и от 5 до 24% при любой степени тяжести 3/4 [15, 17, 24, 28, 31, 32]. Начало ПН в очном исследовании II фазы наблюдалось раньше при применении иксабепилона, чем при применении эрибулина (медиана времени до начала 12 недель против 36 соответственно) [32]. Максимальное время до разрешения было короче у участникц, получавших иксабепилон: 10,1 недели по сравнению с 48,4 в группе эрибулина [32]. Общая частота ПН, однако, существенно не различалась в группах иксабепилона и эрибулина [32]. Объединенная база данных участниц II и III фаз клинических испытаний иксабепилона предоставила доказательства кумулятивного эффекта дозирования на развитие ПН [33]. Хотя механизм действия антимикротрубочковых агентов на периферическую нервную систему неизвестен, их действие проявляется в виде аномалий аксонов или миелиновой оболочки, нарушении в сенсорной, моторной или вегетативной иннервации [34].
Симптомы ПН можно обратить вспять при снижении дозы иксабепилона [33]. Среди пациенток с невропатией 3/4 степени ~80% отметили исчезновение симптомов в течение медианы времени 5,4–6,2 недели, и ~85% участников исследования сообщили о снижении токсичности до 1-й степени в течение медианы времени 4,1–4,5 недели [33]. Рекомендуемый протокол ведения следующий: пациенткам, которые сообщают о симптомах невропатии 2-й степени продолжительностью ≥7 дней и невропатии 3-й степени продолжительностью <7 дней, следует снижать дозу на 20%, тогда как пациенткам с инвалидизирующей нейропатией или нейропатией 3-й степени, которая длится ≥7 дней, следует прекращать лечение [10, 29]. При рецидиве симптомов рекомендуется дополнительное снижение дозы на 20% [10].
Гематологическая токсичность и миелосупрессия
Лечащие врачи должны наблюдать за пациентками на предмет гематологических отклонений, включая миелосупрессию и нейтропению, с частым подсчетом клеток периферической крови [10]. Нейтропения обратима после изменения дозы. Пациентки с числом нейтрофилов <500 клеток/мм3 в течение ≥7 дней, с фебрильной нейтропенией или с потерей тромбоцитов (тромбоциты <25 000/мм3 или тромбоциты <50 000/мм3 при кровотечении) должны получать на 20% меньшую дозу иксабепилона [10]. Подтвержденное число нейтрофилов <1500 клеток/мм3 должно приводить к прекращению лечения [10].
Другие тяжелые негематологические побочные эффекты
Большую часть токсичности 3-й степени следует купировать снижением дозы иксабепилона на 20% [29]. Повторенное возникновение токсичности должно приводить к дальнейшему снижению дозы на 20% [10]. Пациентки с ладонно-подошвенным синдромом 3-й степени или транзиторной артралгией 3-й степени, миалгией или усталостью могут продолжать прием рекомендуемой дозы [10]. Пациенткам с любым побочным эффектом 4-й степени следует прекращать лечение [10].
Заключение
Иксабепилон – это антимикротрубочковое средство класса эпотилонов, которое продлевает показатель ВБП широкому кругу пациентов с интенсивно предлеченными опухолями. Иксабепилон одобрен к лечению метастатического или местнораспространенного РМЖ в качестве монотерапии или в комбинации с капецитабином после неэффективности применения антрациклинов и таксанов, с резистентностью к капецитабину или без нее. Недавний анализ объединенных данных об отдельных пациентках исследований III фазы показал, что совместное применение I+C (иксабепилона+капецитабина) связано с более высокими показателями ответа и более длительным ВБП по сравнению с C (капецитабином). Показано, что иксабепилон улучшает показатели ответа и продлевает показатель ВБП у пациенток с ранним рецидивом после нео/адъювантного лечения антрациклинами и таксанами в комбинации с капецитабином пациенток с ТНРМЖ, возможности лечения которых ограниченны после неудачной предыдущей терапии, и в комбинации с капецитабином пожилых пациенток. Иксабепилон обладает хорошо охарактеризованным профилем безопасности.
