Введение
Грипп представляет собой одну из наиболее тяжелых форм сезонных острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), которая наносит серьезный медико-социальный и экономический ущерб обществу. Доля лабораторно подтвержденного гриппа в этиологической структуре ОРВИ составляет 3,71% у взрослых и 35,39% у детей старше 6 (до 16) лет. При этом осложнения (преимущественно со стороны нижних дыхательных путей и среднего уха) наблюдаются у 10–15% больных, в т.ч. в группах риска у 30% пациентов [1].
Резкое снижение заболеваемости ОРВИ в первые годы пандемии COVID-19 благодаря строгому соблюдению санитарно-профилактических мер (социальное дистанцирование, барьерные средства, проведение дезинфекционных мероприятий, переход на дистанционный формат обучения, работы и т.д.) подтвердило их эффективность в отношении и других респираторных инфекций. Вместе с тем ослабление противоэпидемического режима к настоящему времени на фоне снижения популяционного иммунитета к сезонным инфекциям в целом и гриппу в частности создало благоприятные условия для возобновления эпидемического характера инфекции. Более того, оказался сниженным и популяционный иммунитет к штаммам, не доминировавшим в течение длительного времени, что еще более осложняет ситуацию и ставит перед необходимостью проведения комплексных лечебно-профилактических мер [2].
Патогенез и возбудители
В современных условиях меры для защиты населения должны не только включать эффективные санитарно-противоэпидемические мероприятия, в т.ч. иммунопрофилактику, но и обеспечивать рациональное применение эффективных и доступных терапевтических средств [2, 3].
В настоящее время известны четыре типа вирусов гриппа (сем. Ortomyxoviridae), на основании антигенной структуры нуклеокапсидного S-белка относящихся к одному из четырех родов (a-, β-, γ- и δ-influenzavirus, ранее известные как A, B, C и D соответственно). Причиной заболеваний человека считаются А, В и С, при этом развитие эпидемий связано преимущественно с первыми двумя.
Патогенные свойства возбудителей вызваны в первую очередь поверхностными белками – нейраминидазой (N) и гемагглютинином (H). Основой штаммообразования внутри родов являются не только шифт и дрейф, но и различная комбинация этих белков на поверхности вирусов. В настоящее время среди людей циркулируют вирусы гриппа подтипов A(H1N1) и A(H3N2). Подтип A(H1N1) также обозначается как A(H1N1)pdm09, поскольку вызвал пандемию 2009 г. и впоследствии сменил вирус сезонного гриппа A(H1N1), циркулировавший до 2009 г. Известно, что пандемии вызывали только вирусы гриппа типа А.
Представители рода Betainfluenzavirus подразделяются на линии (но не на подтипы). Циркулирующими в настоящее время являются принадлежащие к линиям В/Ямагата и В/Виктория.
Вирус гриппа С (Gammainfluen-zavirus) – наименее патогенный член семейства и не ассоциируется с тяжелым течением и пандемическим характером инфекции. Представители рода Deltainfluenzavirus инфицируют преимущественно крупный рогатый скот, но не людей [4].
Существенную проблему для здравоохранения представляет генетическая пластичность патогенных для человека ортомиксовирусов, обусловливающая крайне высокую изменчивость возбудителя (в первую очередь гемагглютинина и нейраминидазы) и его способность уходить от иммунного ответа, что усложняет проведение иммунопрофилактических и лечебных мероприятий [2, 5].
Профилактика и лечение гриппа
В настоящее время фармакологический противогриппозный арсенал располагает большим набором вакцин, а также средствами, специфически подавляющими репродукцию возбудителя. Фармакоэкономические затраты на вакцинацию против гриппа и терапию ингибиторами нейраминидазы в настоящее время сопоставимы [5, 6], однако по разным причинам иммунопрофилактика не обеспечивает полного прекращения циркуляции вируса в обществе (вследствие антивакцинальной настроенности части общества, возможной неэффективности или неполной эффективности у части пациентов, возможного несовпадения антигенной структуры циркулирующего, вакцинных штаммов и т.д.).
В этих условиях целесообразна специфическая химиопрофилактика гриппа, эффективность которой составляет 70–90%. Следует учитывать, что как химиопрофилактика, так и химиотерапия не являются альтернативой вакцинации, а также не влияют на ее эффективность. В случае же заболевания средства, подавляющие репродукцию вируса, являются средством этиотропной терапии и должны включаться в терапевтический комплекс.
К средствам, специфически вмешивающимся в репродуктивный цикл вируса гриппа, в настоящее время относят производные адамантана (римантадин, адамантадин), ингибирующие матриксный белок М2 и препятствующие «раздеванию» вируса гриппа; ингибиторы нейраминидазы: осельтамивир (фармакологическая группа: противовирусное средство; код по АТХ J05AH02; активен в отношении вирусов гриппа А и В), занамивир, перамивир, ланинамивир; ингибиторы гемагглютинина (умифеновир); ингибиторы РНК-полимеразы (балоксавира марбоксил, фавипиравир) [4].
Активность ингибиторов нейраминидазы реализуется на уровне высвобождения вирусных частиц из инфицированной клетки, препятствуя отделению новых вирионов друг от друга и предотвращая инфицирование новых клеток (рис. 1). Препараты с антинейраминидазным действием «имитируют» структуру натуральных субстратов каталитического сайта NA, что «привлекает» вирус к большему взаимодействию с ними [6].
Резистентность к ингибиторам нейраминидазы обусловлена мутациями в соответствующих генах, что, однако, не исключает сохранения чувствительности к другим препаратам с данным механизмом действия [7–9].
Естественная резистентность к осельтамивиру к настоящему времени не обнаружена [10], но известно, что повышению риска селекции мало(не)чувствительных штаммов может способствовать использование субоптимальной дозы препарата. Так, в исследовании японских авторов использование более низкой дозы препарата вело к возрастанию доли резистентных штаммов до 18%, в т.ч. в одном случае у ребенка отмечено появление новой мутации (N294S) [11]. В то же время, по данным отчета Technology Assessment Report commissioned by the NHS R&D HTA Programm on behalf of the National Institute of Health and Clinical Excellence (2008), при применении препарата в лицензированной дозе резистентность к нему регистрировалась у 3 (0,3%) из 1038 взрослых и подростков и у 2 (1,16%) из 173 детей [12].
В 2018–2019 гг. в Казахстане выполнено исследование, в ходе которого изучалась резистентность изолятов вируса гриппа из различных регионов, в т.ч. пограничных с РФ, к присутствующим на рынке противовирусным средствам [13]. В ходе исследования показана гетерогенная чувствительность выделенных штаммов к ним, однако наиболее часто чувствительность сохранялась к осельтамивиру (более 80%) как для штаммов вируса гриппа А/Н1N1, так и для вируса гриппа В, при этом не требовалось повышения дозы осельтамивира [13]. Возможность назначения препарата рассматривается в настоящее время как с терапевтической целью, так и в качестве химиопрофилактики у лиц групп риска при угрозе инфицирования [14].
В исследовании R.J. Whitley (2001) дети в возрасте от 1 года до 12 лет с подтвержденным диагнозом «грипп» получали в дополнение к стандартному терапевтическому комплексу плацебо или осельтамивир (2 мг/кг 2 раза в сутки 5 дней). Во второй группе при этом отмечено достоверное (p<0,05) сокращение средней продолжительности заболевания на 36 часов, в т.ч. средней длительности лихорадки и кашля на 25, 32 и 36 часов соответственно [15], а также имело место снижение риска развития отита как осложнения гриппа (относительный риск [ОР]=0,56; 95% доверительный интервал [95% ДИ]: 0,36–0,87]).
В систематическом обзоре более поздних исследований (Т. Jefferson et al.) (рис. 2) делается cледуюший вывод: применение препарата у детей 1–18 лет с профилактической целью значимо снижает как частоту заболеваемости гриппом, так и его продолжительность, если таковое развивается [16–18]. Вместе с тем данные нескольких исследований о терапевтической эффективности препарата оказались неоднозначными, что авторы связывают с различиями в дизайне [16–18]. Оказалось, что на результаты лечения с использованием осельтамивира существенно влияет преморбидный фон ребенка, в частности наличие бронхиальной астмы [19].
Результаты мета-анализа трех исследований, в которых изучалось влияние терапии осельтамивиром на продолжительность симптомов гриппа у детей с учетом коморбидной патологии, показали отсутствие эффекта в тех случаях, когда дети страдали бронхиальной астмой. В то же время четыре исследования, в которые были включены дети с отсутствием коморбидной патологии, продемонстрировали значительное сокращение продолжительности заболевания [19, 20] (рис. 3). Эти данные представляются важными для анализа результатов других исследований, в которых не учитывался преморбидный фон больных, а также лечения осельтамивиром начиналось позднее сроков, указанных в официальной инструкции [14].
Аналогичная закономерность зафиксирована и в плане развития осложнений. Так, если в целом убедительных данных о способности препарата снижать развитие осложнений получено не было, то дифференцированный анализ в зависимости от наличия/отсутствия бронхиальной астмы у ребенка выявил достоверное снижение такого риска, если ребенок не имел бронхиальной астмы [19, 20].
Несмотря на то что осельтамивир в настоящее время лицензирован для использования детьми старше 1 года, заболевание поражает и более младшую группу, что определяет необходимость проведения исследований и детей в возрасте до 12 месяцев жизни. В исследовании J.M. Mattila et al. (2021) эффективность препарата изучалась у детей первого года жизни с верифицированным диагнозом «грипп А или В» при подтвержденном отсутствии коинфицированности другими возбудителями ОРВИ. В исследование включались дети, поступившие в стационар в первые сутки от начала заболевания. Включение осельтамивира в терапевтический комплекс способствовало сокращению продолжительности заболевания при гриппе А с 253,5 до 82,1 часа (р=0,0003) и при гриппе В – с 173,9 до 110,0 часов (р=0,03) соответственно (рис. 4). Однако в тех случаях, когда лабораторно подтверждена коинфекция подтипами А и В, достоверного сокращения продолжительности симптомов показано не было (82,1 часа в группе сравнения и 110,0 часов в группе пациентов, получавших осельтамивир; р=0,20). При определении содержания вирусного антигена в назальном секрете значимое снижение концентрации имело место в группе сравнения и достигалось только на 5-й день лечения, среди пациентов, получавших осельтамивир, – в течение 1–2 дней [21].
Осельтамивир относится к препаратам, для которых не характерны серьезные побочные эффекты. Во многих исследованиях отмечается его хорошая переносимость и безопасность. По данным J. Qin et аl., побочные эффекты на фоне лечения осельтамивиром детей в возрасте 0–16 лет встречались в 51/506 случаев, в то время как в группе пациентов, получавших лечение без ингибиторов нейраминидазы, – 14/490 (p=0,0000) [19]. К наиболее частым побочным эффектам, которые регистрируются преимущественно у детей [19], относят головную боль, тошноту и рвоту, хотя не во всех случаях можно дать однозначный ответ, является ли симптом побочным эффектом лечения или симптомом гриппа [14, 21]. По данным J.M. Mattila et al., наиболее частым побочным эффектом у детей первого года жизни оказалась тошнота после приема первой дозы препарата. В большинстве случаев она была незначительной и исчезала на 2-й день лечения. Частота диареи составила 57,1% в группе сравнения и 45,2% в группе получавших осельтамивир, при этом у большей части пациентов она имела место еще до начала лечения [21].
Нарушения со стороны нервной системы как у взрослых, так и у детей несколько чаще, но относятся к редким. Так, по данным систематического обзора оценки эффективности осельтамивира [16], различные нарушения, включая депрессию, нарушения сна, тревожность, встречались у 47 (2,35%) из 2000 больных против 19 (1,32%) из 1434 (р=0,0312).
Заключение
Таким образом, осельтамивир является эффективным и достаточно безопасным препаратом, вмешивающимся в репродукцию α- и Betainfluenzavirus, который может быть использован в качестве постэкспозиционной профилактики и лечения гриппа А, В и D, в т.ч. у детей.
