Образ жизни среднестатистического современного человека складывается из прогрессивных составляющих, позволяющих обеспечивать ему высокую мобильность, широкие возможности доступа к непрерывному информационному потоку, отсутствие потребности в поиске продуктов питания и их первичной обработке. Но использование личного и общественного транспорта, работа и отдых за компьютером предрасполагают к низкой повседневной физической нагрузке; ценовая политика и минимальное количество усилий для приготовления пищи часто заставляют отдавать предпочтение продуктам с высоким содержанием «простых» углеводов, жиров, формируя неправильное пищевое поведение, дисбаланс соотношений питательных веществ, требуемых и расходуемых калорий, дефицит витаминов, микро- и макроэлементов, клетчатки в суточном пищевом рационе [1].
Известно, что низкая повседневная физическая активность в сочетании с микроэлементозами, гипо-и авитаминозами [2], нарушением микробиоты кишечника [3], избытком потребляемых калорий [4] приводит к развитию многих хронических неинфекционных заболеваний, в первую очередь связанных с патологией углеводного обмена, таких как предиабет, метаболический синдром, сахарный диабет (СД) [5]. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является важным компонентом комплекса нарушений обмена глюкозы [6] и одной из самых распространенных патологий желудочно-кишечного тракта практически повсеместно во всем мире [7–9].
Выставление диагноза НАЖБП, как правило, длительно по времени. Причинами служат: 1) отсутствие патогномоничных симптомов жирового повреждения печени (в ряде случаев – полное отсутствие клинических проявлений) [10], что приводит к позднему обращению пациентов в лечебно-профилактические учреждения; 2) неиспользование специализированных маркеров для определения НАЖБП (ввиду недостаточной доказательной силы, чувствительности, специфичности, точности, высокой стоимости, технических сложностей исполнения и др.), вследствие чего диагноз выставляется методом исключения – после проведения тестов, позволяющих доказать отсутствие других возможных заболеваний гепатобилиарной системы. «Золотым» стандартом постановки жировой болезни печени неалкогольной этиологии была и остается биопсия печени [11].
Несвоевременно поставленный диагноз отсрочивает начало соответствующей терапии и ухудшает прогноз заболевания. В связи с этим практический врач в своей повседневной профессиональной деятельности должен обращать внимание на наличие синдрома цитолиза и/или гепатомегалии, обнаруженных у пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических сосудов, ожирением, предиабетом и СД 2 типа как факторов, позволяющих заподозрить НАЖБП на ранних стадиях [12].
Понятие «соответствующая терапия» при НАЖБП объединяет комплекс мер, состоящих из немедикаментозных методов лечения жировых патологий печени и применения фармакологических препаратов, разнообразие которых постоянно увеличивается.
Под немедикаментозными средствами лечения подразумевают оптимизацию массы тела (при необходимости), диетотерапию, занятия физической культурой. Три указанных компонента – основа терапии НАЖБП, должны применяться всеми больными вне зависимости от стадии заболевания [13]. Доказано, что положительный эффект у лиц, страдающих ожирением, отмечается уже при снижении массы тела на 5 кг, потеря 10 кг ведет к уменьшению степени фиброза как минимум на 1 позицию [14]. Палеодиета и регулярные физические упражнения способны предотвращать развитие инсулинорезистентности [1–18]. К сожалению, изменить привычный образ жизни ради собственного здоровья, даже имея полную информацию о возможных последствиях, готовы не более 20% пациентов с НАЖБП [19].
Из числа медикаментозных препаратов для лечения НАЖБП широко используются только прошедшие рандомизированные контролируемые клинические исследования (табл. 1).
При неэффективности медикаментозной терапии по показаниям выполняются оперативные вмешательства (хирургическое лечение ожирения, трансплантация печени) [20].
Инсулинорезистентность имеет четкую связь с развитием печеночного стеатоза. Именно поэтому еще недавно для лечения НАЖБП назначался бигуанид метформин, действие которого направлено на повышение чувствительности печени к эндогенному инсулину [21]. С целью оценки эффекта, оказываемого метформином на течение НАЖБП, а именно на гистологическую картину заболевания, было проведено 2 мета-анализа, которые не выявили доказательного морфологического улучшения у пациентов с жировой патологией печени, но при этом нередко отмечалось ухудшение общего самочувствия больных. Следовательно, метформин не должен использоваться для лечения НАЖБП [8].
Пациентам с гистологически подтвержденным стеатозом/стеатогепатитом и без установленного СД 2 типа целесообразен прием пиоглитазона – в качестве монотерапии или в комбинации с витамином Е [9]. При назначении пиоглитазона следует обратить внимание на противопоказания к применению препарата и его побочные эффекты. К противопоказаниям относятся гиперчувствительность, анемия, СД 1 типа, диабетический кетоацидоз, тяжелая сердечная недостаточность, заболевания печени в стадии обострения, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), превышающий норму в 2,5 раза, беременность, кормление грудью, детский возраст (до 18 лет). Побочные эффекты включают головную боль, синусит, миалгию, фарингит, анемию, появление отеков, увеличение веса, остеопороз и редко – нарушение сердечного ритма вплоть до остановки сердца.
Витамин Е при терапии НАЖБП оказывает положительный эффект и самостоятельно – в средней дозе 800 мг [22]. Не назначается пациентам с повышенной чувствительностью к жирорастворимым витаминам, высоким риском развития тромбоэмболии, кардиосклерозом, инфарктом миокарда, детям до 12 лет. Есть предупреждения о возможных аллергических реакциях (зуд, гиперемия кожи) при употреблении препарата. В высоких дозах в течение длительного времени обусловливает развитие гипокоагуляции, кровотечений из желудочно-кишечного тракта, увеличение печени, креатинурию, чувства усталости, слабости, головной боли, тошноты.
Многие лекарственные средства способны улучшать при НАЖБП некоторые показатели биохимического анализа крови: снижать уровень АЛТ, триглицеридов, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), общего холестерина, повышать содержание липопротеидов высокой плотности, но не влияют на гистологическое строение печени. Указанный эффект, подтвержденный рандомизированными клиническими исследованиями, оказывают пищевые добавки с омега-3 ПНЖК (докозагексаеновой, эйкозапентаеновой) [23].
Для коррекции дислипидемии и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при компенсированной НАЖБП могут применяться препараты группы статинов (наиболее изучен эффект аторвастатина [24]) и эзетимиб (отдельно или в комбинации) [25], хотя информации об их доказанном гистологическими данными терапевтическом эффекте при НАЖБП также еще не получено [26].
Урсодезоксихолевая кислота обладает схожей с омега-3 ПНЖК биохимической активностью [27], оптимизирует субъективное состояние пациента [28], но не рекомендуется международными клиническими рекомендациями вследствие противоречивых результатов испытаний воздействия различных доз препарата на течение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [29].
При регулярном применении ЭФЛ в адекватных дозах (1800 мг/сут) в составе комплексной терапии отмечается положительный эффект на течение и прогноз НАЖБП: доказаны противовоспалительные, антиоксидантные, антифибротические, антиапоптотические, мембранпротективные и липидрегулирующие свойства ЭФЛ [30, 31]. Но для получения минимального результата необходим длительный прием препаратов (от 1 до 12 месяцев), что требует больших финансовых затрат.
Таким образом, существует немного препаратов для лечения НАЖБП, применение которых оправданно и может быть рекомендовано на основании работ, входящих в Международный реестр клинических исследований. Все они не обеспечивают быстрого результата, имеют ряд противопоказаний и побочных эффектов, вследствие чего не могут использоваться определенными группами пациентов. Поэтому необходимо внедрение в широкую практику новых препаратов, способных оказывать существенное влияние на течение заболевания и отвечать всем условиям безопасности (табл. 2).
На данный момент оценку терапевтической эффективности при НАЖБП проходит S-аденозил-L-метионин (SАМ). Его действие направлено на коррекцию скорости реметилирования гомоцистеина и трансметилирования метионина, которая снижается при НАСГ [32]. Предполагается, что SAM может стать средством, направленным на профилактику развития гепатоцеллюлярной карциномы при стеатогепатите и циррозе печени [33].
Набирают популярность среди пациентов гастроэнтерологического профиля препараты группы инкретинов. Они имеют короткий период полувыведения, снижают уровень глюкозы в крови, уменьшая высвобождение глюкагона, задерживают опорожнение желудка и стимулируют панкреатические β-клетки для увеличения секреции инсулина. Кроме того, инкретины подавляют центральный аппетит и способствуют снижению веса, что является благоприятной опцией для пациентов с ожирением [20].
Достаточно полно изучено действие агониста ГПП-1 лираглутида при лечении СД 2 типа [34]. При долгосрочных контролируемых исследованиях учитывалось влияние препарата на НАЖБП. Сделаны выводы о лираглутиде как о достаточно безопасном, хорошо переносимом препарате, приводящем к гистологическому разрешению НАСГ [35, 36].
Доказано, что экспрессия ДПП-4 имеет сильную прямую корреляцию со стадиями развития НАЖБП [37]. Препарат группы ингибиторов ДПП-4 ситаглиптин в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании не показал высокой эффективности в отношении терапии стеатоза и фиброза при НАЖБП по сравнению с плацебо, но достоверно сдерживал развитие фибротических изменений в печени [38]. В другом исследовании продемонстрировано увеличение уровня сывороточного адипонектина и уменьшение экспрессии ГГТ в результате употребления ситаглиптина [39].
Противоречивые мнения высказываются относительно применимости пентоксифиллина как антифибротического средства при НАЖБП [40]. Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное южноазиатскими учеными в течение одного года, продемонстрировало улучшение гистологической картины, но не степени фиброза печени у пациентов со стеатогепатитом [41].
Учитывая общность НАЖБП и метаболического синдрома, в состав комплексной терапии НАЖБП также могут быть включены блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны). Пилотное исследование действия лозартана на развитие стеатогепатита у детей выявило улучшение в отношении воспалительных явлений и фиброза печени [42].
Множество гипотез высказывается учеными на тему взаимосвязи состава кишечной микробиоты и наличия различных заболеваний, в т.ч. НАЖБП. Известно, что в норме бактерии кишечника находятся в симбиотических отношениях с организмом хозяина. При нарушениях кишечного гомеостаза происходит выделение эндотоксинов бактерий, поддерживающих воспалительные процессы в организме и способствующих прогрессированию стеатоза печени в стеатогепатит [43]. Доказанным является факт значимого улучшения биохимических показателей и нивелирования патоморфологических изменений при использовании комбинации диетотерапии, аэробных физических упражнений и применения синбиотиков [44].
Эксперимент был проведен и в отношении эндоканнабиноидных антагонистов. Они воздействуют на два вида рецепоров: СВ1 и СВ2. Рецепторы CB1 главным образом обнаруживаются в мозге и печени, CB2 ‒ в основном в иммунных клетках. При развитии различных патологий печени экспрессия рецепторов усиливается. Эффект эндоканнабиноидных антагонистов заключается в притуплении центрального голода, активности антагониста рецепторов CB1 римонабанта у пациентов с НАЖБП, страдающих ожирением, доказана [50]. Одновременно обнаружены крайне нежелательные побочные эффекты эндоканнабиноидных антагонистов: депрессия, беспокойство и повышенные суицидальные тенденции, не позволяющие использовать данную группу препаратов в практической медицине [20].
На этом поиск препаратов для лечения НАЖБП не заканчивается. Во 2–3-й фазах клинических испытаний находятся ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (SGLT2) [45], витамин D [46, 47], фибраты [48], тиреоидные гормоны [49]. Пилотные исследования проходят ингибиторы каспаз, ингибиторы ASK1, ингибиторы P38 MAPK, агонисты PPAR-α и -δ, агонисты FXR, ингибиторы NOX-1/4, антагонисты галектина-3, ингибиторы ацетил-СоА-кокарбоксилазы, аналоги факторов роста фибробластов 19 и 21, ингибиторы CCR2 и CCR5, ингибиторы SCD-1, сиртуин [20]. Это значит, что в ближайшие годы больные получат новый шанс на улучшение состояния/выздоровления, а схема лечения НАЖБП может быть пересмотрена.
