Введение
Тревожные расстройства являются наиболее распространенным типом психических заболеваний. Благодаря высокой представленности (3,3% от глобального бремени болезней), хроническому течению и большому числу коморбидных заболеваний тревожные расстройства вошли в число девяти основных причин развития инвалидности, занимая пятую строчку по распространенности причин, уступая только глубокой депрессии и некоторым болевым синдромам [1, 2].
Тревожные расстройства частая проблема среди пациентов, получающих первичную медицинскую помощь, распространенность которой варьируется от 15% до 20% [3]. При этом у пациента могут наблюдаться как субпороговые симптомы, так и клинически очерченные, включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и социальное тревожное расстройство [4]. Кроме того, в ряде случаев имеет место неуточненное тревожное расстройство, характеризующееся выраженной тревожностью или фобиями, которые не соответствуют критериям других тревожных расстройств. Перекрестное исследование, основанное на данных о посещениях врачей в США, показало, что неуточненное тревожное расстройство было основным диагнозом среди всех тревожных расстройств, и его доля увеличилась с 50% в период с 1999 по 2002 г., до 62% в период с 2007 по 2010 г. [3]. Пациенты с различными соматическими заболеваниями, в том числе сердечно-сосудистыми, респираторными или заболеваниями опорно-двигательного аппарата, подвержены повышенному риску развития тревоги. Поскольку некоторые симптомы тревоги и соматических заболеваний совпадают, существует риск диагностической путаницы, а также потенциальной недо- или гипердиагностики и неправильного лечения. Целесообразность разграничения первичной и вторичной тревоги неясна, поскольку появляется все больше доказательств того, что связь между соматическим заболеванием и тревожностью двусторонняя, и лечение тревоги необходимо в любом случае. Было показано, что наличие тревоги при заболеваниях сердца, раке или болезнях легких негативно влияет на качество жизни, приверженность лечению, прогноз и затраты на лечение [5].
Тревожные расстройства часто не диагностируются и не лечатся, представляя наибольшую проблему в странах с низким уровнем дохода [6]. Кроме того, сами пациенты с тревожными расстройствами не всегда обращаются за медицинской помощью. Так, из пациентов с конкретными фобиями только 27,3% обращались за медицинской помощью в течение года, так как считали, что могут справиться с расстройством самостоятельно, или думали, что бояться пауков или собак «нормально» [7]. В крупном европейском исследовании только 20,6% участников с тревожными расстройствами обратились за профессиональной помощью. Из тех участников, которые обратились за медицинской помощью, 23,2 % вообще не получали лечения, 19,6% получали только психотерапию, 30,8% получали только медикаментозное лечение, а 26,5% получали как медикаментозное, так и психотерапевтическое лечение [8]. В другом исследовании только 27% пациентов первичной сети с тревожными расстройствами получали лечение [9].
Тревожные расстройства лечат с применением психотерапии, фармакотерапии или их комбинации [10].
Когнитивно-поведенческая психотерапия имеет самый высокий уровень доказательности.
Терапия тревожных расстройств
Препаратами первой линии являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, после наступления ремиссии прием этих препаратов следует продолжать в течение 6–12 месяцев. Анксиолитики также применяют в лечении тревожных расстройств, используя разные противотревожные препараты, среди них бензодиазепины, которые демонстрируют высокую эффективность в купировании симптомов тревоги, превосходя плацебо. В метаанализе 58 исследований с участием более 5400 пациентов было показано, что бензодиазепины более эффективны, чем плацебо, при лечении генерализованного тревожного расстройства [12]. Аналогичным образом бензодиазепины более эффективны при паническом расстройстве и у пожилых людей [13, 14]. Есть данные о том, что бензодиазепины и антидепрессанты одинаково эффективны при тревожных расстройствах [15].
Ключевое преимущество бензодиазепинов – быстрое наступление анксиолитического эффекта (в течение часов/дней) в отличие от СИОЗС, требующих 2–4 недель [11].
Значимость бензодиазепинов в лечении тревожных расстройств определяется:
1) быстрым купированием острой тревоги;
2) применением в качестве краткосрочной «мост-терапии», до начала противотревожного действия антидепрессантов;
3) применением в терапии резистентных случаев в комбинации с антидепрессантами или когнитивно-поведенческой терапией (КПТ).
Однако ввиду риска развития толерантности, зависимости и синдрома отмены их назначение должно быть ограничено короткими курсами (обычно 2–4 недели, максимум до 1 месяца при генерализованном тревожном расстройстве [ГТР]) [10, 11].
При разработке плана лечения следует учитывать предпочтения пациента, его историю предыдущих попыток лечения, тяжести заболевания, сопутствующих заболеваний, таких как расстройства личности, суицидальных наклонностей, доступности методов лечения в данном регионе, времени ожидания приема психотерапевта, и факторов связанных с препаратами, а именно, эффективность, побочные эффекты, взаимодействие, цена.
Нежелательные явления (НЯ) бензодиазепинов требуют объективного анализа современных данных.
Бензодиазепиновые транквилизаторы имеют целый спектр нежелательных эффектов, среди которых снижение когнитивных функций при длительном применении. Но данные исследований не настолько однозначные. Когортное исследование с участием 171 286 человек в Дании, за которыми наблюдали в среднем 6,1 года, не выявило связи между приемом бензодиазепинов и деменцией [16]. В этом исследовании был показан небольшой риск среди тех, кто принимал бензодиазепины очень редко (отношение шансов [ОШ]=1,08), но неожиданный защитный эффект среди тех, кто принимал их очень часто (ОШ=0,88). Возможно такой результат был связан с тем, что сама по себе тревожность предсказывает снижение когнитивных функций (относительный риск [ОР]=1,77) и развитие деменции (ОР=1,57), таким образом выступая в качестве важного фактора, влияющего на результат [17]. В целом, доказательства клинически значимых когнитивных нарушений, связанных с хроническим приемом бензодиазепинов, неубедительны [18].
Падения являются проблемой при использовании бензодиазепинов у пожилых людей. Важно отметить, что риск падений при использовании бензодиазепинов короткого и длительного действия аналогичен или ниже, чем при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которые являются рекомендуемым препаратом первой линии для лечения тревожных расстройств [19]. Риск падений также увеличивается при одновременном использовании препаратов, воздействующих на центральную нервную систему, таких как противосудорожные, противопаркинсонические и нейролептические препараты.
Очень важной проблемой применения бензодиазепинов является злоупотребление – немедицинское использование препарата или применение любым способом, не прописанным врачом. Из 30 миллионов пациентов в США, ежегодно принимающих бензодиазепины, примерно каждый шестой (17%) сообщает о злоупотреблении. Молодые люди и те, кто употребляет другие психоактивные вещества, подвержены наибольшему риску злоупотребления. В то время как употребление бензодиазепинов несколько более распространено среди пожилых людей (13,7% лиц в возрасте ≥50 лет сообщают об употреблении в прошлом году, по сравнению с 10,2% лиц в возрасте 18–25 лет), злоупотребление наблюдается у 51% лиц в возрасте 18–25 лет, употребляющих бензодиазепины, по сравнению с 7% лиц в возрасте ≥50 лет [20]. Расстройство, связанное с употреблением опиоидов, и расстройство, связанное с употреблением алкоголя, увеличивают риск злоупотребления бензодиазепинами в 20 и 4 раза, соответственно [21].
При лечении неуточненного тревожного расстройства врачи общей практики используют фармакологические и нефармакологические подходы, что было показано в японском исследовании, в котором опросили 117 врачей общей практики [22]. Хотя некоторые бензодиазепиновые анксиолитики знакомы врачам общей практики, частота их назначения низка. Решение об уменьшении дозы или отмене бензодиазепинового анксиолитика после улучшения симптомов тревоги варьировались «сразу после улучшения» до варианта «через 1–3 месяца». Причины, по которым было принято решение продолжить прием бензодиазепинового анксиолитического препарата, включали в себя рецидивы тревожных симптомов в анамнезе, опасения по поводу физического или психического ухудшения и желание пациента. При этом использовались различные стратегии при снижении дозы или прекращении приема бензодиазепиновых анксиолитических препаратов, включая постепенное снижение, переход на pro re nata (по мере возникновения обстоятельств), самоуправление и переход на другой бензодиазепиновый анксиолитический препарат. Среди фармакологических стратегий наиболее распространенными и относительно часто используемыми при снижении дозы или отмене бензодиазепиновых анксиолитических препаратов были переход на СИОЗС, СИОЗСН и миртазапин [22].
Таким образом, нежелательные явления при применении бензодиазепинов есть, но при грамотном ведении пациента, это не должно стать причиной отказа от данной группы препаратов. Бензодиазепины эффективны при лечении тревожных расстройств, и их следует назначать с осторожностью после выявления соответствующих факторов риска негативных последствий, включая злоупотребление психоактивными веществами в прошлом, употребление опиоидов и алкоголя в настоящее время, пожилой возраст (65 лет и старше), риск падений и когнитивные нарушения [23].
В целом важно соблюдать баланс между чрезмерным использованием бензодиазепинов и чрезмерным ограничением применения данных препаратов, придерживаясь следующих рекомендаций:
- учитывать доступ пациентов к немедикаментозным методам лечения тревоги;
- оценивать возможность обеспечивать адекватное лечение и контроль тревожности в случае прекращения приема бензодиазепинов на длительный срок;
- воздержаться от внезапного и одностороннего прекращения приема бензодиазепинов, которые принимают их постоянно [24].
В отличие от СИОЗС, при назначении которых анксиолитический эффект развивается лишь на 2–4-й неделе приема, применение бензодиа-зепинов приводит к быстрому фармакологическому ответу, что позволяет в короткие сроки уменьшить проявления тревоги. В связи с этим их применение целесообразно короткими курсами для быстрого купирования симптомов [25].
Применение диамидазепама
Одним из представителем бензодиазепинов является диамидазепам – международное непатентованное название гидразинокарбонилметилбромфенилдигидробенздиазепин.
Диамидазепам занимает особое место в классе бензодиазеинов благодаря уникальному фармакологическому профилю. Он взаимодействует со специфическими участками связывания ГАМК-А рецептора, отличными от таковых у классических бензодиа-зепинов [26]. Это обусловливает его ключевые особенности:
- выраженный анксиолитический эффект;
- антиастеническое и мягкое активирующее (психостимулирующее) действие;
- минимально выраженные седация, сонливость и миорелаксация – характерные НЯ многих других бензодиазепинов [26, 27].
Данный профиль позволяет классифицировать диамидазепам как «дневной» транквилизатор, оптимально подходящий для лечения тревожных расстройств у амбулаторных пациентов, требующих сохранения когнитивных функций и активности [27].
Диамидазепам быстро всасывается (Tmax 1,5–2 ч, T½ 6 ч) и подвергается биотрансформации с образованием активного метаболита – дезалкилгидазепама [27, 28]. Дезалкилгидазепам характеризуется очень длительным периодом полувыведения (T½ 140–146 ч), обеспечивая пролонгированный эффект при однократном или двукратном приеме в сутки [28]. Исследования биоэквивалентности подтверждают предсказуемый фармакокинетический профиль [27]. В открытом рандомизированном перекрестном сравнительном исследовании сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев были подтверждены особенности фармакокинетики диамидазепама, заключающиеся в быстрой абсорбции действующего вещества, в дальнейшем подвергающегося биотрансформации в активный метаболит и низкой скорости элиминации последнего [28]. Было показано, что дезалкилгидазепам в течение длительного времени удерживается в организме (T½ составил 145,9±151,5 ч и 140,0±108,7 ч для исследуемого и референтного препаратов соответственно), при том что T½ диамидазепама в среднем составляет около 6 ч, а медиана Tmax находится в диапазоне 1,5–2 ч. Кроме того, в ходе исследования нежелательных явлений зарегистрировано не было. По данным физикального осмотра, динамики основных жизненных показателей (АД, ЧСС, температура тела), общеклинического анализа крови и мочи, а также результатов интерпретации ЭКГ отклонений не определялось.
Среди показаний диамидазепама: тревожно-невротические состояния (неврозы, астения с тревогой, нарушения сна на фоне тревоги), логоневрозы, купирование тревоги и возбуждения при алкогольном абстинентном синдроме, поддерживающая терапия для профилактики рецидивов алкоголизма в ремиссии.
Диамидазепам назначают по 20–50 мг 2–3 раза в сутки. Средняя терапевтическая доза при тревоге – 60–150 мг в сутки, при абстиненции – до 150–200 мг в сутки (максимальная доза 500 мг/сутки коротким курсом). Оптимальная поддерживающая доза – 100 мг/сут. При тревоге длительность приема 7–30 дней (не более 1 мес. без перерыва); при абстиненции – 7–10 дней (до 1 мес.); при поддерживающей терапии алкоголизма – 1–4 мес. Обязательным условием снижения дозы является постепенное снижение дозы для профилактики синдрома отмены.
Заключение
Бензодиазепины сохраняют свою роль в арсенале средств для лечения тревожных расстройств, прежде всего благодаря быстрому наступлению анксиолитического эффекта. Их применение наиболее оправдано в виде коротких курсов для купирования острых состояний или в качестве адъювантной терапии. Управление рисками (зависимость, падения, когнитивные эффекты, злоупотребление) требует взвешенного подхода, тщательного отбора пациентов и соблюдения правил назначения. Диамидазепам, обладая уникальным фармакодинамическим профилем с преобладанием анксиолитического и антиастенического действия при минимальной седации, представляет собой ценный вариант «дневного» транквилизатора. Его фармакокинетика с длительным периодом полувыведения активного метаболита обеспечивает пролонгированный эффект и удобство дозирования (1–2 раза/сут), что в сочетании с благоприятным профилем переносимости делает диамидазепам перспективным препаратом, особенно в амбулаторной практике лечения тревожных расстройств. Назначение диамидазепама, как и других бензодиазепинов, должно осуществляться по строгим показаниям с учетом индивидуальных рисков пациента [28].
