Целью лечения хронической HBV-инфекции являются: достижение ремиссии хронического гепатита B (ХГ B), уменьшение риска декомпенсации цирроза B (ЦП B), повышение выживаемости пациентов с циррозом и больных после трансплантации печени, возможное предотвращение развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) за счет стойкого подавления репликации HBV. К критериям эффективности противовирусной терапии (ПТВ) относятся: нормализация уровня АЛТ, исчезновение HBV-ДНК в сыворотке крови; сероконверсия HBeAg при “диком” типе HBV и улучшение гистологической картины в печени, по крайней мере, на 2 балла. В настоящее время для лечения хронического гепатита B используются три группы препаратов: а) интерферон-альфа 2альфа и 2b, Пегинтрон; б) аналоги нуклеозидов – ламивудин, адфовир, фамцикловир, энтекавир; в) иммуностимуляторы – тимозин a1, вакцина HBV, интерлейкин-12.
Интерферон-альфа (ИФ-альфа) обладает противовирусным, иммуномодулирующим, антифибротическим и противоопухолевым действием и эффективно подавляет репликацию вируса гепатита B. Механизм действия нуклеозидных аналогов реализуется через блокирование построения цепи вирусной ДНК и, таким образом, прекращение репликации HBV. В отличие от интерферона, ламивудин не влияет на иммунный ответ хозяина. Он быстро всасывается после приема внутрь и быстро снижает число копий HBV-ДНК в сыворотке крови. Выводится, в основном, в неизмененном виде почками, поэтому у больных с выраженным нарушением функции почек требуется коррекция дозы ламивудина. Иммуностимуляторы регулируют баланс субпопуляций CD4+ T-клеток, стимулирующих CD8+, цитотоксические T-лимфоциты.
Спектр применения ИФ-альфа ограничен небольшим количеством больных хронической HBV-инфекцией. Лечение противопоказано больным ХГ B, находящимся на иммуносупрессивной терапии; при ХГ B с нормальным уровнем трансаминаз; пациентам с декомпенсированным ЦП B, при ХГ B с выраженными иммунными поражениями, в основе которых лежат реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Кроме того, ПВТ с использованием ИФ-альфа противопоказана больным с аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит и т.д.); декомпенсированным сахарным диабетом; тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, легких, почек; при наличии некорригируемого заболевания щитовидной железы, психических расстройств. Больным наркоманией и злоупотребляющим алкоголем ПВТ ИФ-альфа проводится при доказанном отказе от наркотиков и абстиненции длительностью не менее 6 месяцев. Стандартная схема применения ИФ-альфа заключается в ежедневном введении 5 млн. МЕ или 10 млн. МЕ через день в течение 4-6 месяцев. Идеальными кандидатами для монотерапии ИФ-альфа являются больные молодого возраста, имеющие “дикий” (HBeAg-положительный) тип HBV, с высоким уровнем АЛТ сыворотки и низким уровнем виремии при отсутствии гистологической картины ЦП и наличии активного воспалительного процесса в печени.
HBeAg-положительный ХГ B. Мета-анализ 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которые были включены 837 взрослых пациентов, показал, что монотерапия ИФ-альфа привела к вирусологическому ответу у 37% больных по сравнению с 17% в контрольной группе. Исчезновение HBsAg как основного критерия ремиссии ХГ B отмечено у 7,8% больных и у 1,8% в контроле [1]. Основными факторами благоприятного ответа на лечение явились высокий уровень АЛТ (более 2 норм) и низкий уровень виремии до начала лечения. У 20-40% больных HBeAg-положительным ХГ B при лечении ИФ-альфа отмечается резкое (иногда до 50-кратного уровня) повышение АЛТ сыворотки в конце 4-8 недели лечения. Данный эффект носит название “цитолитический криз”, отражает индуцированное интерфероном иммунологически опосредованное разрушение инфицированных гепатоцитов и считается благоприятным фактором ответа на ПВТ. Хотя ПВТ улучшает выживаемость больных ХГ B, частота ответа на ее проведение низкая. Наиболее высокий уровень сероконверсии HBeAg (33%) после 16 недель лечения ИФ-альфа получен только у больных ХГ B с высокой активностью заболевания до начала лечения. Недавнее исследование показало эффективность монотерапии ИФ-альфа у 20% больных ХГ В со строгой зависимостью между уровнем АЛТ сыворотки и сероконверсией HBeAg: 5-10% при уровне АЛТ < 2 норм, 20% при уровне от 2 до 5 норм и 30-40% при повышении АЛТ перед лечением более чем в 5 раз [2]. При ХГ B с нормальным уровнем АЛТ сыворотки вирусологический ответ на лечение ИФ-альфа регистрируется менее чем у 10% больных [3,4]. В настоящее время не рекомендуют проводить лечение больным со стойко нормальным уровнем трансаминаз сыворотки и отсутствием воспалительной активности в печени по данным биопсии. Эти пациенты должны находиться под наблюдением, так как у некоторых из них в дальнейшем развивается HBeAg-положительный ХГ B с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови.
HBeAg-отрицательный ХГ B. Данный вариант ХГ B рассматривается как определенная фаза развития инфекции, вызванной “диким” штаммом HBV [4]. После полного исчезновения HBeAg обнаруживается precore-мутант, характеризующийся наличием в сыворотке HBsAg, HBeAb, HBV-ДНК и повышенной активностью сывороточных трансаминаз. Precore-штамм HBV появляется, как правило, при высокой активности ХГ B и значительной виремии [5]. Для HBeAg-отрицательного ХГ B характерна низкая активность процесса, так как иммунный ответ на мутантный штамм выражен незначительно и, соответственно, гистологическая активность некро-воспалительных проявлений в печени невысока [6]. Для выявления precore-мутанта необходимо проведение генотипирования, однако данная техника сложна и редко используется в клинической практике. Данный вариант вируса пытается избежать иммунного ответа хозяина и снижает эффективность интерферонотерапии. После отмены ИФ-альфа отмечается высокая частота рецидивов (60-90%). Результаты четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований, включавших 86 больных на монотерапии ИФ-альфа и 84 пациента контрольной группы, показали, что ответ по окончании терапии наблюдался у 38-90% больных, получавших ИФ-альфа, в сравнении с 0-37% в контрольной группе. Стойкий ответ через 12 месяцев после окончания ПВТ составил 10-47% (в среднем 24%), по сравнению с 0% в контрольной группе [7-10]. Ни исходные факторы, ни доза ИФ-альфа не имели прогностического значения в определении ответа на лечение, однако более продолжительное лечение (12 или 24 месяцев) обеспечивает в 2 раза более высокие результаты ПВТ [11,12]. J. Ashur и соавт. [13] получили у 38% больных ХГ B стойкий ответ при использовании 9 млн. МЕ ИФ-альфа 3 раза в неделю на протяжении 12 месяцев. P. Lamperico и соавт. [6] при использовании меньших доз ИФ-альфа (6 млн МЕ 3 раза в неделю) в течение более длительного периода (24 месяца) достигли стойкого ответа у 33% больных. Известно, что период полужизни инфицированных гепатоцитов у больных с повышенным уровнем трансаминаз сыворотки составляет от 10 до 100 дней, поэтому полная эрадикация вируса требует проведения ПВТ на протяжении 1-10 лет, а у больных с нормальным уровнем трансаминаз – еще дольше.
M. Brunetto и соавт. [14] сравнили эффективность лечения ИФ-альфа при ХГ B, обусловленном “диким” типом и precore-мутантом HBV. ПВТ ИФ-альфа проводилась в дозе 5-9 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев; ответ оценивался в течение последующих 30 месяцев. К концу периода наблюдения HBV-ДНК исчезла у 47% больных ХГ B, инфицированных «диким» штаммом, и у 19% больных с precore-мутантом HBV. По мнению авторов, precore-мутант HBV подвержен прямому противовирусному действию ИФ-альфа, однако избегает иммунного эффекта терапии.
Увеличение продолжительности интерферонотерапии в дозе 6 млн. МЕ 3 раза в неделю при precore-мутантной форм ХГ B до 24 мес повышает ее эффективность [7]. Приблизительно у 50% больных с HBeAg-отрицательным ХГ B, ответивших на монотерапию ИФ-альфа, развиваются рецидивы заболевания, которые могут наблюдаться в течение 5 лет после завершения терапии. Тем не менее, стойкий ответ может быть достигнут в 15-25% случаев, а у 15-30% больных со стойким ответом на ПВТ отмечается элиминация HBsAg из организма [15].
ХГ B с отсутствием ответа на монотерапию ИФ-альфа. Отмечена низкая эффективность повторных курсов ИФ-альфа у больных с отсутствием эффекта на предварительную монотерапию ИФ-альфа. В исследовании 1999 г. [16] повторный курс ИФ-альфа привел к сероконверсии HBeAg у 33% больных ХГ B, по сравнению с 10% в контрольной группе, однако предварительный курс ИФ-альфа проводился в низких дозах.
ЦП B, обусловленный HBeAg-положительным типом HBV. Прогностическими факторами развития ЦП при ХГ B являются HBeAg в сыворотке крови, высокий уровень АЛТ и старший возраст. 5-летняя выживаемость при компенсированном ЦП B выше у HBeAg-отрицательных больных (97%), по сравнению с ЦП B, обусловленным диким типом HBV (72%). Факторами риска развития декомпенсации при ЦП B являются также наличие HBeAg в сыворотке и отсутствие эффекта на лечение ИФ-альфа. Спонтанное или связанное с ПВТ исчезновение из крови HBeAg снижает риск развития печеночной недостаточности, осложнений ЦП и повышает выживаемость больных. В связи с этим важным в лечении является не только достижение сероконверсии HBeAg, но и получение биохимического ответа (нормализации АЛТ сыворотки), что способствует более медленному прогрессированию заболевания в отсутствие вирусологического ответа.
ИФ-альфа может быть эффективным у больных компенсированным ЦП B, обеспечивая низкий процент декомпенсации цирроза печени. При декомпенсированном ЦП (Child B и C) не выявлено никаких преимуществ ПВТ ИФ-альфа. У 60-70% больных ЦП могут развиться нежелательные лекарственные реакции (тяжелая цитопения), присоединение бактериальной инфекции, сепсиса и обострение патологического процесса в печени, которые наблюдаются даже при использовании низких доз ИФ-альфа - 3 млн. МЕ через день. Цитолитический криз при ЦП B может сопровождаться развитием печеночной недостаточности [3,17].
Преднизолон и ИФ-альфа в лечении ХГ B. Предварительное лечение преднизолоном в дозе 30-40 мг/сут в течение 6-8 недель у больных ХГ B с субнормальным и/или колеблющимся в пределах 1,5-2 норм уровнем АЛТ приводит к увеличению частоты развития сероконверсии HBeAg, что объясняют восстановлением функционирования иммунной системы, развивающимся после отмены кортикостероидов [18]. Лечение сопряжено с риском резкой активации инфекции у больных ЦП B, в связи с чем необходим тщательный отбор больных для данного варианта ПВТ, включающий проведение биопсии печени для исключения ЦП.
Отдаленные результаты ПВТ ИФ-альфа хронического гепатита B. Сохраняющаяся в течение 4-8 лет после окончания ПВТ сероконверсия HBeAg отмечается у 80-90% больных [19]. Однако содержание HBV-ДНК в сыворотке крови у многих из этих больных остается на уровне, определяемом полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Результаты 8-летнего наблюдения за пациентами мужского пола (n = 101), включенных в контролируемое клиническое исследование эффективности терапии ИФ-альфа в Тайване, показали, что больные, получавшие лечение, имели более низкую частоту развития ГЦК (1,5% против 12%, p = 0,04) и более высокий показатель выживаемости (98% против 57%, p = 0,02) [20]. В других клинических исследованиях не было достоверно подтверждено, что лечение ИФ-альфа снижает частоту развития ГЦК в Европе и Северной Америке [21]. В клинических исследованиях, сравнивавших исходы заболевания при наличии ответа на ПВТ и отсутствии эффекта от терапии, показано, что HBeAg-отрицательные больные имели более высокие показатели выживаемости в целом и периода выживаемости без развития печеночной недостаточности [20,22]. Количество данных по отдаленным клиническим исходам заболевания при HBeAg–отрицательном ХГ B у больных, получавших лечение ИФ-альфа, ограничено. У 20% лиц со стойким ответом на ПВТ элиминация HBeAg наблюдалась через 5 лет после завершения терапии. Лица со стойким ответом на лечение имели сниженный риск развития ГЦК и летальных исходов от осложнений ЦП [15].
В последние годы в лечении различных вариантов ХГ B широко используется ламивудин. По сравнению с интерфероном, ламивудин дает более быстрый эффект, снижая концентрацию HBV-ДНК в сыворотке на 97% через 2 недели, однако после прекращения лечения уровень ДНК вируса гепатита B обычно повышается, оставаясь, как правило, ниже исходного значения. Стандартная доза ламивудина в лечении ХГ B составляет 100 мг внутрь ежедневно в течение не менее года.
HBeAg-положительный ХГ B. У больных с постоянным или периодически повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови сероконверсия HВeAg и исчезновение HBV-ДНК наблюдаются в 16-18% случаев, по сравнению с 4-6% в контрольной группе. Значимое улучшение гистологической картины печени со снижением индекса гистологической активности (ИГА) более чем на 2 балла наблюдается у 49-56% больных, получавших ламивудин, по сравнению с 23-25% - в контрольной группе [23,24]. Частота сероконверсии HBeAg увеличивается с нарастанием длительности терапии с17% (курс лечения 1 год) до 27%, 33% и 47% при длительности ПВТ 2, 3 и 4 года соответственно [25,26]. Как и при лечении ИФ-альфа, исходный уровень АЛТ сыворотки является наиболее важным фактором ответа на терапию. R.P. Perrillo и соавт. [27] показали, что при лечении ламивудином в дозе 100 мг ежедневно в течение 1 года 406 больных сероконверсия HBeAg отмечена у 2%, 9%, 21% и 47% больных с нормальным уровнем АЛТ сыворотки, повышенным в 1-2 раза, 2-5 раз и более чем в 5 раз соответственно. Эти же показатели в группе плацебо (196 больных) составили 0%, 5%, 11% и 14% соответственно.
HBeAg-отрицательный ХГ B. Ламивудин эффективен в данной группе больных и позволяет достичь вирусологического и биохимического ответа после года лечения в 63-70% случаев со значительным улучшением гистологической картины печени у 60% больных, хотя у большинства из них (48-90%) в течение 12 месяцев после прекращения ПВТ возникают рецидивы заболевания [28-31]. Сравнительное изучение эффективности ламивудина при HBeAg-отрицательном и HBeAg-положительном ХГ B проведено в трех работах. S. Gaia и соавт. [32] получили вирусологический и биохимический ответ у 79% больных HBeAg-отрицательным ХГ B и у 28,5% больных HBeAg-положительным ХГ B. M. Buti и соавт. [33] после 1 года лечения ламивудином получили эффект у 75% и 45% больных соответственно. Однако в третьем исследовании – K.W. Choi и соавт. [34] – после 6-месячного лечения вирусологический и биохимический ответ превалировал в группе HBeAg-положительных больных (73,3%), по сравнению с 62,8% - у HBeAg-отрицательных больных.
При HBeAg-положительном и HBeAg-отрицательном ХГ B ламивудин имеет преимущества перед ИФ-альфа в связи с почти полным отсутствием побочных эффектов и возможностью увеличения эффективности лечения при удлинении сроков ПВТ до 2, 3, 4 и 5 лет.
Ламивудин при ХГ B у больных с отсутствием ответа на предшествующий курс монотерапии ИФ-альфа. В многоцентровом клиническом исследовании 238 больных, не ответивших на лечение ИФ-альфа, были рандомизированы в 3 группы: 52-недельная монотерапия ламивудином, комбинированная терапия ламивудином (24 недели) и ИФ-альфа (8 недель), больные в третьей группе получали плацебо. Самая высокая частота сероконверсии HBeAg – 18% - была отмечена у больных, получавших монотерапию ламивудином, по сравнению с 12% и 13% в двух других группах, однако различия не были статистически значимыми [35]. Эти данные позволяют предполагать, что больные ХГ B, не ответившие на терапию ИФ-альфа, давали ответ на ламивудин, сходный с таковым у пациентов, первично леченных ламивудином. Повторный курс комбинированной терапии ИФ-альфа и ламивудином не имеет преимущества, по сравнению с дополнительным курсом монотерапии ламивудином.
При циррозе печени в исходе ХГ B ламивудин обладает хорошей переносимостью и способствует улучшению течения декомпенсированного ЦП, если удается провести лечение данным препаратом более 6 месяцев. Остаются неизвестными оптимальные сроки начала ПВТ и группы больных, у которых может быть достигнут наиболее выраженный эффект, так как у части больных ЦП B заболевание приобретает прогрессирующий характер. Основной проблемой раннего начала терапии является селекция мутантных штаммов вируса, резистентных к ламивудину, что приводит к обострению инфекции [36].
Основным недостатком препарата является развитие мутантных (УМДД) штаммов, резистентных к лечению, у 14-32% больных в течение годового курса терапии. При увеличении длительности применения ламивудина частота появления УМДД-штаммов возрастает до 66% после 4 лет ПВТ. С большой долей вероятности можно предполагать наличие резистентного штамма HBV в случаях, когда на фоне некоторого увеличения активности АЛТ в сыворотке вновь появляется и нарастает HBV-ДНК. У некоторых пациентов с УМДД-штаммом в определенный момент лечения возникает клиника обострения ХГ B, которая в последующем исчезает, и лабораторные показатели возвращаются к нормальному уровню через 4-6 месяцев продолжающейся терапии. Немногочисленные данные по длительному применению ламивудина свидетельствуют, что даже после появления резистентного штамма HBV эффект терапии с поддержанием нормального уровня АЛТ и улучшением гистологической картины в печени сохраняется. У некоторых больных (20-25%), несмотря на наличие УМДД-штамма, развивается сероконверсия HBeAg. Сохраняющаяся эффективность лечения, возможно, связана с подавляющим эффектом ламивудина на остающийся в организме вирус «дикого» типа и нарушенной способностью мутантных штаммов вируса к репликации [25,37]. В настоящее время лечение ламивудином рекомендуется проводить не менее года, так как более короткие сроки терапии ассоциируются с более низкой частотой сероконверсии HBeAg. Вопрос о прекращении или продолжении ПВТ ламивудином после года лечения при достижении стойкой cероконверсии HBeAg и отсутствии признаков обострения ХГ B требует дальнейшего изучения.
При развитии обострения на фоне терапии ламивудином в связи с появлением ламивудин-резистентных штаммов вируса ПВТ может продолжаться под контролем уровня АЛТ и HBV-ДНК в сыворотке крови. При ухудшении состояния такие больные должны включаться в клинические исследования, оценивающие другие аналоги нуклеозидов/нуклеотидов – адефовир или энтекавир. У больных с достигнутой на фоне лечения ламивудином сероконверсией HBeAg обострения ХГ B могут возникать в течение 4-12 месяцев после окончания ПВТ. Повторный курс ламивудина может оказаться эффективным, однако у больных с обострением ХГ B на фоне его применения, эффект от повторного курса кратковременен.
При HBeAg-отрицательном ХГ B рецидивы заболевания после окончания ПВТ могут развиваться даже при отрицательных результатах ПЦР на HBV-ДНК. До настоящего времени не определены критерии завершения ПВТ.
Отдаленные результаты ПВТ хронического гепатита B ламивудином. Частота длительного ответа на лечение ламивудином составляет от 38% до 73%. Общая частота развития рецидивов ХГ B через 1 и 2 года после окончания лечения составляет 38% и 49% соответственно. В большинстве случаев рецидивы виремии развиваются в первые 12 месяцев после прекращения терапии [38].
Одним из способов увеличения эффективности ПВТ и преодоления устойчивых мутантных форм является комбинированная терапия. Она может обеспечить синергическое противовирусное действие за счет воздействия на разные механизмы элиминации вируса; снизить или тормозить развитие резистентных к лечению штаммов HBV и обеспечить более высокий уровень устойчивого ответа. Изучается эффективность различных вариантов комбинированного лечения: ламивудин и интерферон; ламивудин в сочетании с другими нуклеозидными аналогами; ламивудин и преднизолон.
Два крупных контролируемых исследования не показали статистически достоверного различия результатов монотерапии ламивудином или ИФ-альфа и комбинированной терапии ламивудином и ИФ-альфа [2,39]. Уровень сероконверсии HBeAg в этих исследованиях составлял 12-19% и 20% для монотерапии ламивудином и интерфероном и 18-29% для комбинированной терапии. Два других исследования [35,40] выявили отчетливое преимущество комбинированной терапии (ответ на лечение составил в них 36% и 35% соответственно). Эффективность монотерапии ламивудином в этих двух исследованиях составила 19%, а ИФ-альфа – 22%. Обострение ХГ B с появлением HBeAg и HBV-ДНК в сыворотке наблюдалось в 7% случаев при комбинированной терапии и в 21% - в группе больных, получавших один ламивудин [40].
Результаты независимых исследований [35,40] позволяют обсуждать необходимость проведения комбинированной ПВТ ламивудином и ИФ-альфа при лечении HBeAg-положительного хронического гепатита B. Комбинированная терапия у больных, не ответивших на монотерапию ИФ-альфа, дает такие же результаты, что и при первичном назначении комбинированной терапии. Частота УМДД-мутаций при проведении такого лечения встречается значительно реже (0-13%), чем при монотерапии ламивудином. Проводятся дальнейшие исследования для выбора оптимальных режимов и длительности комбинированной ПВТ. Появились предварительные данные о применении пегилированного интерферона a-2b в сочетании с ламивудином, свидетельствующие о высоком уровне сероконверсии HBeAg после 6 месяцев такого лечения.
Комбинированная ПВТ ламивудином и фамцикловиром требует дальнейшего изучения. Установлено, что комбинация двух препаратов обеспечивает слабый синергический противовирусный эффект. Комбинированная ПВТ ламивудином и преднизолоном предполагает получить эффект клинического обострения заболевания, вызывающего активацию иммунных реакций организма после прекращения приема преднизолона. J.E. Liaw и соавт. [41], используя короткий (4-недельный) курс преднизолона перед началом лечения ламивудином у 20 из 30 больных, отметили нарастание АЛТ сыворотки до 5-кратного уровня и у 60% пациентов получили вирусологический ответ (HBeAg-сероконверсия и исчезновение HBV-ДНК в сыворотке). В группе 10 больных, у которых не отмечалось повышения уровня АЛТ после прекращения преднизолонотерапии, сероконверсия HBeAg и исчезновение виремии были отмечены лишь у 1 больного. Ответ на комбинированную терапию ламивудином и преднизолоном в данном исследовании в 2 раза превышал эффект монотерапии ламивудином (20%). Авторы предположили, что активация иммунологических реакций на HBV после отмены кортикостероидов позволяет повысить эффективность ПВТ ламивудином. Эффект преднизолона в ПВТ подчеркивает центральную роль иммунного ответа организма при лечении хронической HBV-инфекции. Не исключается, что ламивудин также может восстанавливать иммунологические реакции организма, направленные против вируса гепатита B, о чем свидетельствует резкое снижение уровня HBV-ДНК в сыворотке. Эти предположения нуждаются в подтверждении контролируемыми клиническими исследованиями.
Обсуждаются варианты комбинированной терапии ламивудином и новыми нуклеозидными аналогами, например, адефовиром дипивоксилом, который обладает мощным, но кратковременным ингибирующим действием на репликацию HBV, подавляет резистентные к ламивудину штаммы вируса гепатита B и обеспечивает значительно более высокие результаты ПВТ [42]. Не исключается, что в будущем будут использоваться комбинации 2-3 противовирусных препаратов (по аналогии с лечением ВИЧ-инфекции). Разрабатываются новые нуклеозидные аналоги (лобукавир, энтекавир, эмтрицитабин) и оценивается их эффективность в моно- и комбинированной терапии. В последние годы привлечено внимание к применению в лечении ХГ В иммуностимуляторов. Одной из основных причин персистирования вируса гепатита B является дисбаланс между Th1 и Th2 субпопуляциями T-лимфоцитов. Избыточная пролиферация Th2-клеток приводит к активации гуморального иммунитета и подавлению цитотоксического клеточного ответа на вирус, играющего основную роль в лизисе инфицированных гепатоцитов и элиминации вируса. Основным цитокином, вызывающим пролиферацию Th1-хелперов, стимулирующих цитотоксические T-лимфоциты, является интерлейкин-12. При использовании рекомбинантного интерлйкина-12 в дозе 0,5 мкг/кг 2 раза в неделю в течение 12 недель стойкий ответ отмечен у 20-25% больных ХГ B [43]. Другим подходом, направленным на стимуляцию T-клеточного иммунного ответа, является использование рекомбинантных вакцин HBV. Первые исследования показали умеренную активность лечебных вакцин, в связи с чем обсуждается возможность комбинированного применения интерлейкина-12 и лечебных вакцин HBV [44]. Иммуностимуляторы также рассматриваются в качестве дополнения к лечению интерфероном для повышения его эффективности.
Таким образом, сегодня для лечения ХГ B наиболее широко используются препараты ИФ-альфа, имеющие ограниченное применение преимущественно при HBeAg-положительном гепатите с высоким уровнем АЛТ в сыворотке, и ламивудин. Спектр применения ламивудина расширен за счет включения больных HBeAg-отрицательным ХГ B, декомпенсированным ЦП B, пациентов, перенесших трансплантацию печени, а также находящихся на иммуносупрессивной терапии или имеющих ХГ B с внепеченочными поражениями. Большие надежды связываются с комбинированным применением 2-3 противовирусных препаратов разнонаправленного действия, среди которых ведущую роль могут занять пролонгированные пегилированные интерфероны.
