Введение
В Европе показатели преждевременных родов (ПР) варьируются от 5,2–5,9% в Исландии, Финляндии, Литве, Эстонии, Латвии, Швеции и Ирландии до 8,2–10,4% в Бельгии, Австрии, Германии, Румынии, Венгрии и на Кипре [1]. Увеличение числа многоплодных родов начиная с 1980-х гг. способствовало росту ПР, которое у беременных с многоплодием составляет от 39,6 до 66,0% [1]. Актуальность проблемы во многом определяют недоношенные дети: их смерть наступает в 30–35 раз чаще, чем доношенных, а перинатальная смертность (ПС) у недоношенных в 30–40 выше, чем при срочных родах. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Организации Объединенных Наций (ООН), ежегодно в мире преждевременно рождаются 15 млн детей, из которых более 1 млн умирают вскоре после рождения [2, 3]. Осложнения в результате ПР служат основной причиной смерти детей в возрасте до 5 лет. Потеря беременности кроме медицинской становится еще и психологической проблемой пациентки и ее семьи [4].
Сохранение каждой желанной беременности на сегодняшний день – стратегическая задача акушерской службы России, очевидная в условиях снижения рождаемости в последние годы. Проблему ПР во всем мире пытаются решать в нескольких направлениях, среди которых лидируют применение препаратов прогестерона с разными точками приложения, терапевтический и хирургический способы коррекции истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН), а также специфические для конкретных групп пациенток способы терапии (антикоагулянтная – при генетически детерминированных и приобретенных дефектах системы гемостаза, токолитическая – при угрозе ПР, коррекция гормонального фона, инфекционных осложнений и т.д.).
Профессиональные акушерско-гинекологические сообщества экспертов всех стран единогласно сходятся во мнении только по двум позициям: эффективными признают прогестерон и модификацию образа жизни [5].
Поскольку по поводу даже давно применяемых препаратов и методик до сих пор не прекращаются споры относительно их эффективности, а порой и безопасности, целью этой статьи стал анализ крупных исследований (систематических обзоров и мета-анализов) за последние годы для определения эффективности различных вариантов применения доступных в клинике методик и перспектив научных исследований по данной проблеме.
Прогестерон и другие стратегии в профилактике ПР
Профилактика ПР при одноплодной беременности у женщин с ПР в анамнезе
За последние 30 лет накоплен богатый опыт использования прогестагенов для профилактики ПР у пациенток группы высокого риска. Выделение именно этой группы (ПР в анамнезе, короткая шейка матки, многоплодие) принципиально для корректной оценки эффективности профилактики ПР.
В отечественных клинических рекомендациях с целью профилактики ПР указан микронизированный прогестерон для вагинального применения – ВМП (оригинальный препарат утрожестан или его генерики) [6]. Его эффективность продемонстрирована результатами международного многоцентрового открытого исследования МИСТЕРИ, проведенного в России, которое, по мнению авторов, оказывает значимое влияние на снижение частоты ПР<34 недель беременности до 5,5% (95% доверительный интервал [ДИ]: 2,6–11,5; p=0,003) у пациенток с длиной шейки матки ≤25 мм по данным ультразвуковой цервикометрии и до 6,4% (95% ДИ: 3,1–12,6; p=0,0028) у беременных, имевших в анамнезе ПР и/или поздние (после 16 недель) выкидыши. Авторы работы по этическим соображениям проводили сравнение не с плацебо или отсутствием терапии, а с литературными данными общей популяции пациенток [7]. Однако, по данным Минздрава РФ за 2016 г., в котором проводилось данное исследование, частота ПР с рождением детей с массой тела ниже 2500 г составила 6,0%, что, вероятно, свидетельствует об отсутствии влияния ВМП на полученные показатели. Данное предположение подтверждается более поздним зарубежным анализом исследований с низким риском систематической ошибки, показавшим, что ВМП не предотвращает повторных ПР у женщин с одноплодной беременностью и спонтанными ПР в анамнезе (отношение рисков [ОР]=0,99, 95% ДИ: 0,84–1,16; p=0,88). Напротив, у женщин с одноплодной беременностью, спонтанными ПР в анамнезе и длиной шейки матки ≤25 мм эффект был положительным (ОР=0,72; 95% ДИ: 0,58–0,90; p=0,02) [8].
Зарубежные исследования на протяжении ряда лет демонстрировали эффективность применения ВМП и его преимущества в предотвращении ПР по сравнению с внутримышечным введением 17α-гидроксипрогестерона капроата (17-ГПК). Так, мета-анализ 7 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ; 1910 пациентов) показал, что ВМП способствовал снижению частоты ПР в срок <32 недель (ОР=0,58; 95% ДИ: 0,39–0,86), <34 недель (ОР=0,74; 95% ДИ: 0,57–0,96), <37 недель (ОР=0,76; 95% ДИ: 0,69–0,85) по сравнению с женщинами, получавшими 17-ГПК [9]. Хотя анализ 4 РКИ с низким риском систематической ошибки (n=575) в том же мета-анализе не показал значимой разницы в частоте ПР на сроке <34 недель (ОР=0,87; 95% ДИ: 0,57–1,32) [9].
Систематический обзор и мета-анализ 10 РКИ (2958 женщин), выполненные в 2022 г., не выявили убедительных доказательств, подтверждающих использование ВМП для предотвращения повторных ПР или улучшения перинатальных исходов при одноплодной беременности у женщин с наличием в анамнезе спонтанных ПР. Так, анализ, ограниченный крупными исследованиями с низким риском систематической ошибки, показал, что ВМП не снижал риск ПР<37 недель (ОР=0,96; 95% ДИ: 0,84–1,09) и <34 недель (ОР=0,90; 95% ДИ: 0,71–1,15) [10].
В литературе имеются указания на эффективное применение перорального микронизированного прогестерона (ПМП) для профилактики рецидивирующих ПР. Интересны данные систематического обзора и мета-анализа 3 РКИ (386 пациенток) результатов применения ПМП по сравнению с плацебо для профилактики ПР при одноплодной беременности у пациенток с ПР в анамнезе (при этом в одной из включенных работ у 70% пациенток был выполнен серкляж). Мета-анализ продемонстрировал значительное снижение риска ПР в группах с ПМП при беременности <37 недель (42 против 63%; p=0,0005) и ПР до 34 недель (29 против 53%; p<0,00001). Были также отмечены значимо более низкий уровень ПС и частота поступления в неонатальную реанимацию новорожденных родильниц, принимавших при беременности ПМП [11]. Однако ряд авторов высказали опасения по поводу надежности исследований ПМП при ПР, включенных в данный мета-анализ [12]. Мета-анализ данных отдельных участников из РКИ не нашел достаточно доказательств для ПМП, чтобы поддержать его использование [13]. Необходимы будущие РКИ, способные сравнить ПМП с другими доступными методами профилактики повторных ПР [11].
Анализ эффективности шва на шейку матки (серкляж), по данным 15 РКИ (3490 женщин), полученных из Кокрейновского регистра исследований беременности и родов, показал снижение риска ПР<37 и <34 недель (отношение шансов [ОШ]=0,77; 95% ДИ: 0,66–0,89), но не дал убедительных результатов в отношении других исходов, т.к., по мнению авторов, данные были слишком ограниченны, чтобы установить различия в отношении клинически значимых исходов [14].
Эффективность применения серкляжа в сочетании с другими методами лечения для предотвращения спонтанных ПР при одноплодной беременности проанализирована на основании исследований, опубликованных в Кокрейновском реестре исследований беременности и родов и Международной платформе реестра клинических испытаний ВОЗ, и показала недостаточное число доказательств для оценки эффекта комбинации цервикального серкляжа с токолитиком (индометацин) и антибиотиками (цефазолин/клиндамицин) по сравнению только с серкляжем для предотвращения спонтанных ПР [15].
Два систематических обзора Кокрейновской базы данных показали, что серкляж – это инвазивная процедура, которая может причинять больше вреда, чем пользы в определенных ситуациях; в частности сообщалось о повышении риска хориоамнионита в 2,5 раза, а также других осложнений, в т.ч. повышение риска ПР (16,4%), и преждевременного разрыва плодных оболочек (15,6%) [16, 17].
Акушерский пессарий, по данным базы Кокрейна, при анализе 8 РКИ (2983 участника) продемонстрировал неубедительный результат в снижении риска ПР<34 недели по сравнению с отсутствием лечения (ОР=0,72, 95% ДИ: 0,33–1,55), но его эффект оказался бóльшим по сравнению с применением ВМП<34 недель (ОР=0,72; 95% ДИ: 0,52–1,02) или <37 недель (ОР=0,89; 95% ДИ: 0,73–1,09), тогда как по сравнению с серкляжем результаты были неопределенными [18].
Профилактика ПР при одноплодной беременности у женщин с короткой шейкой матки
Следующая тактика, эффективность которой стабильно обсуждается, – коррекция ИЦН как предиктора ПР с применением прогестерона, наложения шва на шейку матки или акушерского пессария.
Проанализированы данные обновленного систематического обзора и сетевого мета-анализа в 2019 г., включившего 40 исследований (11 311 женщин), где для профилактики ПР у беременных высокого риска с одноплодной беременностью сравнивали эффективность различных типов и путей введения прогестерона – ВМП, ПМП и 17-ГПК, а также цервикальный серкляж и акушерский пессарий. Авторы полагают, что ВМП снижал вероятность ПР<34 недель (ОШ=0,43; 95% ДИ: 0,20–0,81) и <37 недель (ОШ=0,51; 95% ДИ: 0,34–0,74), а также неонатальной смертности (НС) (ОШ=0,41; 95% ДИ: 0,20–0,83). Причем анамнез пациенток имел большое значение: у беременных с ПР в анамнезе ВМП снижал вероятность ПР <34 недель (ОШ=0,29; 95% ДИ: 0,12–0,68) и <37 недель (ОШ=0,43; 95% ДИ: 0,23–0,74), а 17-ГПК снижал вероятность ПР только <37 недель (ОШ=0,53; 95% ДИ: 0,27–0,95) и НС (ОШ=0,39; 95% ДИ: 0,16–0,95). Тогда как у беременных с короткой шейкой матки ВМП снижал вероятность ПР <34 недель (ОШ=0,45; 95% ДИ: 0,24–0,84). На этом основании авторы делают вывод о стабильной эффективности ВМП для предотвращения ПР у беременных данной категории [19].
Другой мета-анализ показал, что ВМП так же эффективен, как и серкляж, для профилактики ПР у женщин с одноплодной беременностью, ПР в анамнезе и короткой шейкой матки – для ПР <35 недель гестации (ОР=0,97; 95% ДИ: 0,66–1,44; p=0,93) и ПС (ОР=0,97; 95% ДИ: 0,35–2,69; р=0,96) [20].
В то же время другая команда исследователей, опубликовавшая обзор 36 Кокрейновских систематических обзоров, анализируя вмешательства во время беременности для предотвращения ПР и пытаясь обобщить все доказательства вмешательств, имеющих отношение к их профилактике, пришла к выводу, что нет никаких доказательств клинически значимых эффектов от применения ВМП [21].
Некоторые авторы сравнивали в группах беременных высокого риска эффективность прогестерона (вагинальных, пероральных, внутримышечных форм), акушерского пессария и серкляжа. Так, авторы систематического обзора с мета-анализом, обобщившие 61 исследование (17 273 беременных), сделали заключение: все перечисленные позиции обладают профилактическим действием в отношении ПР с высокой (для прогестерона) или средней (для других) достоверностью доказательств, однако только ВМП продемонстрировал явное преимущество в отношении ПС (ОР=0,66; 95% ДИ: 0,44–0,97) [22].
Профилактика ПР<34 недель у женщин с короткой шейкой матки (≤25 мм) с помощью цервикального пессария, по результатам систематического обзора и мета-анализа 8 РКИ, выполненного в 2020 г., оказалась неэффективной (ОШ=0,82; 95% ДИ: 0,43–1,49) [23].
Таким образом, несмотря на неоднозначные результаты, применение ВМП остается единственной стратегией, поддерживаемой экспертами для профилактики ПР у женщин с одноплодной беременностью и ПР в анамнезе.
Профилактика ПР при многоплодной беременности
За последние годы неоднозначные публикации появляются относительно профилактики ПР при многоплодной беременности. Так, авторы многоцентрового (22 стационара Англии, Испании, Болгарии, Италии, Бельгии и Франции; 1194 беременные) рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, посвященного профилактике ПР при многоплодии, использовали 600 мг ВМП, сравнивая его с плацебо от 24 до 34 недель гестации. Исследование показало, что ВМП не снижал частоты ПР у беременных с многоплодием в указанные сроки. Однако анализ прогностической модели (регрессия Кокса) показал вероятность снижения риска ПР до 32 недель при длине шейки матки <30 мм по сравнению с группой плацебо (ОР=0,23; 95% ДИ; 0,08–0,69) [24].
Авторы мета-анализа 26 исследований делают выводы об отсутствии значимого эффекта применения акушерского пессария, ВМП, 17-ГПК и серкляжа в снижении риска ПР до 34 недель беременности и перинатальной заболеваемости при многоплодной беременности. Сравнение проведено с общей популяцией двоен и с двойнями при ИЦН без вмешательств [25].
Эти результаты подтверждает также мета-анализ данных отдельных участников РКИ, опубликованный в журнале «Lancet»: у беременных высокого риска ПР и многоплодия сравнивали эффективность применения ВМП, ПМП и 17-ГПК с контролем или друг с другом. Авторы показали, что ВМП не снизил частоты ПР <34 недель в 8 исследованиях 2046 пациенток (ОР=1,01; 95% ДИ: 0,84–1,20), как и 17-ГПК в 8 исследованиях у 2253 женщин (ОР=1,04; 95% ДИ: 0,92–1,18). А вот преждевременное излитие вод регистрировалось чаще при применении 17-ГПК <34 недель (ОР=1,59; 95% ДИ: 1,15–2,22) [13].
Не вызывает сомнений, что многоплодие само по себе чревато высоким риском ПР. Однако анамнез в этой ситуации играет крайне важную роль, что демонстрируют авторы следующей работы. Исследование высокого качества (проспективное слепое рандомизированное контролируемое), проведенное у 100 первобеременных с многоплоднием, случайным образом распределенных в 2 группы по 50 пациенток, получавших соответственно 400 и 200 мг ВМП. В результате обе группы значимо не различались по частоте ПР, массе новорожденных, частоте НС и госпитализации в отделение реанимации новорожденных. На этом основании авторы исследования утверждают, что применение ВМП в различных дозах при многоплодии у первобеременных неэффективно (а значит, нецелесообразно) в предотвращении ПР [26].
При рассмотрении беременности двойней с короткой шейкой матки (≤25 мм) – 26 исследований, не было никакого вклада ВМП, 17-ГПК, серкляжа или пессария в снижение риска общего ПТБ <34 недель гестации [27]. Показано, что экстренный серкляж является потенциальным вариантом ведения многоплодной беременности с раскрытием шейки матки не менее 1 см [28]. Руководства NICE (National Institute for Health and Care Excellence) по многоплодной беременности не рекомендуют рутинное использование серкляжа шейки матки или прогестерона для профилактики ПР при многоплодной беременности [29].
Современные данные не подтверждают использования цервикального пессария для предотвращения ПР или улучшения перинатальных исходов при многоплодной беременности. Однако, принимая во внимание тот факт, что в трех проспективных РКИ были получены положительные данные, а в двух отрицательные, решение выполнять или не выполнять эту процедуру принимается в каждом конкретном случае индивидуально [30].
Таким образом, можно сказать, что на сегодняшний день не существует проверенных вмешательств по профилактике ПР в этой популяции. По мнению O.M. Shabaan et al., возможно, наиболее многообещающе ВМП для женщин с дихорионическими двойнями и короткой шейкой матки (например, 10–25 мм), стратифицированных по истории ПР [31].
Следует отметить, что «цунами ретроспективных мета-анализов» (выражение, использованное З. Альфиревичем), привело к противоречивым результатам из-за различных критериев отбора и интерпретации качества включенных исследований [32]. J.C. Di Renzo считает, что невозможно оценить разницу в эффективности при разных способах введения прогестерона, разных сроках гестации при начале терапии или общей кумулятивной дозы медикации [29]. Автор также подчеркивает влияние индивидуальных особенностей пациенток – их паритет, анамнез ПР, длину шейки матки, наличие одного или нескольких плодов.
Сочетание профилактических стратегий предупреждения ПР
Комбинированная терапия, включающая ВМП, серкляж и/или пессарий Arabin, становится многообещающей стратегией ведения беременных женщин с короткой шейкой матки и высоким риском ПР [33]. Также рассматриваются возможные преимущества комбинированного подхода при многоплодной беременности: использование пессария Арабин и ВМП при беременности двойней с короткой шейкой матки может иметь синергический эффект в предотвращении ПР [34]. Напротив, D’Antonio et al. наблюдали, что цервикальный пессарий, прогестерон и серкляж не оказывают существенного влияния на снижение частоты ПР или перинатальной заболеваемости у близнецов как при применении этих стратегий в общей популяции многоплодных беременностей, так и при беременностях с короткой шейкой матки [35]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти предварительные данные как при одноплодной, так и при многоплодной беременности.
Модификация образа жизни в профилактике ПР
Описательный обзор данных о пищевом поведении и биологически активных добавках (БАД) для снижения риска ПР показал, что плохое питание матери до зачатия и на ранних сроках беременности может влиять на риск ПР. Постулируется несколько механизмов, с помощью которых разумная диета может снижать риск ПР, включая антистрессовый эффект диеты с низким содержанием жиров на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось или противовоспалительный эффект из-за повышенного потребления антиоксидантов или связанный с диетой с низким содержанием насыщенных жиров [36]. Соблюдение режима питания, подобного средиземноморской диете, было связано с 30%-ным снижением риска ПР, особенно у беременных женщин с избыточной массой тела и ожирением [56]. Аналогичным образом в РКИ с участием здоровых беременных женщин – у тех, кто придерживался диеты, напоминающей средиземноморскую, риск ПР снизился на 90% [38]. Напротив, вегетарианская или преимущественно растительная диеты с низким содержанием витаминов B12, D, цинка, докозогексаеновой кислоты (ДГК) были связаны с повышенным риском ПР [39, 40]. Эти обсервационные исследования подкрепляются тремя недавними систематическими обзорами, показывающими, что во время беременности «здоровый» режим питания с высоким содержанием фруктов, овощей, бобовых и цельных зерен связан со снижением риска ПР на 21–25% [41–43].
Кокрановский обзор (16 РКИ, 7637 женщин) продемонстрировал доказательства умеренного качества о небольшом, но статистически значимом (на 14%) снижении ПР при дородовом приеме цинка отдельно или в комбинации с другими микроэлементами по сравнению с плацебо, однако это не сопровождалось аналогичным снижением доли детей с низкой массой тела при рождении или разницей в гестационном возрасте при рождении [44]. Напротив, более поздний систематический обзор не обнаружил связи между статусом цинка у матери и спонтанными ПР, однако авторы отметили неопределенность в отношении доказательств из-за неоднородности включенных исследований и необходимости дальнейших исследований популяций с повышенным риском дефицита цинка [45].
Предполагается, что витамин D влияет на ПР из-за его иммуномодулирующей роли и противовоспалительного действия. Два мета-анализа обсервационных исследований показали, что дефицит витамина D (уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови <50 нмоль/л) связан с повышенным риском ПР в 1,3 раза [46, 47]. Кокрановский обзор показал, что прием только витамина D по сравнению с отсутствием вмешательства/плацебо снижал риск ПР на 64% (3 испытания, 477 женщин, доказательства среднего качества), в то время как прием добавок с витамином D и кальцием по сравнению с отсутствием лечения/плацебо значительно увеличивал риск ПР (3 испытания низкого методологического качества) [48].
Применение поливитаминов в период до зачатия было связано со снижением риска ПР на 16% в общей популяции и на 20% у женщин без избыточной массы тела [49]. Тем не менее недавний Кокрановский обзор не показал существенных различий в ПР между женщинами, получавшими добавки с несколькими микроэлементами (MMN), содержащими железо и фолиевую кислоту, и женщинами, получавшими железо с фолиевой кислотой или без нее (15 испытаний, 90 892 женщины, доказательства высокого качества).
Однако анализ в подгруппах показал, что прием MMN приводил к значительно меньшему числу ПР у женщин с индексом массы тела <20 кг/м² (ОР=0,85; 95% ДИ: 0,80–0,90) [50].
Положительный эффект Омега-3 (полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) – комбинация эйкозопентаеновой кислоты (ЭПК) и докозогексаеновой кислоты (ДГК) на снижение риска ПР продемонстрирован в крупных интервенционных исследованиях и нескольких мета-анализах. Результаты систематического обзора и мета-анализа 2018 г., включившего 70 РКИ, 19 927 женщин с низким, смешанным или высоким риском неблагоприятных исходов беременности показал снижение риска ПР<37 недель (ОШ=0,89; 95% ДИ: 0,81–0,97), <34 недель (ОШ=0,58; 95% ДИ: 0,44–0,77) и ПС (ОШ=0,58; 95% ДИ: 0,54–1,03). Причем авторы пришли к выводу, согласно которому прием Омега-3 ПНЖК во время беременности является эффективной стратегией снижения частоты ПР и больше исследований для установления причинно-следственной связи с ПР на данном этапе не требуется [51].
Роль только ДГК подтверждается двумя крупными РКИ. Для обеспечения защитного эффекта могут потребоваться более высокие дозы ДГК (≥600 мг/сут), хотя оптимальная дозировка для предотвращения ПР еще не определена [52].
Сообщается о возможном влиянии пробиотиков, принимаемых как внутрь, так и вагинально, на снижение риска ПР, но результаты противоречивы [53, 54]. Однако мета-анализ 63 испытаний с участием 15 712 недоношенных детей показал, что по сравнению с плацебо комбинация 1 или более видов Lactobacillus spp. и 1 или более видов Bifidobacterium была единственным вмешательством с доказательствами умеренного или высокого качества в отношении снижения смертности от всех причин (ОШ=0,56; 95% ДИ: 0,39–0,80) [55].
Таким образом, многообещающей альтернативой вмешательств для профилактики ПР могут быть подходы, связанные с питанием и приемом БАД.
Отмечается возможная польза вмешательств для отказа от курения курящих беременных женщин [21]. Отказ от курения на ранних сроках беременности связан со снижением риска ПР на 20% даже у женщин, часто курящих сигареты [56]. Пациентки, отказавшиеся от курения до беременности, независимо от интенсивности курения имели сравнимый с некурящими риск ПР [57].
Заключение
Данные исследований эффективности применения прогестерона у женщин с одноплодной и многоплодной беременностью с ПР в анамнезе и/или короткой шейкой матки разнородны. В настоящее время невозможно дать общую рекомендацию по этому показанию, поэтому решения должны приниматься индивидуально в каждом конкретном случае. Предпочтительно влагалищное введение микронизированного прогестерона.
Серкляж показан только при одноплодной беременности с предшествующими спонтанными ПР в комбинации с короткой шейкой матки. Данных за профилактический серкляж при многоплодной беременности нет даже в случаях с укорочением шейки матки. Экстренный серкляж остается показанием после индивидуальной консультации.
Эффект цервикального пессария при одноплодной и многоплодной беременности у пациенток с риском ПР представляется перспективным по сравнению с другими вариантами вторичной профилактики, когда терапия начинается на ранних стадиях преждевременного созревания шейки матки.
Подходы, связанные с питанием и приемом БАД для профилактики ПР – цинка, витамина D, ДГК, показали свою эффективность в среднем в диапазоне от 14 до 64%. Отказ от курения до беременности способствует снижению риска ПР до уровня некурящих женщин.
Вклад авторов. Н.А. Габитова – концепция и дизайн исследования. Н.А. Габитова, Г.Б. Дикке – сбор и анализ материала, написание текста. Г.Б. Дикке, А.Г. Кедрова, Т.Н. Белоусова – редактирование.
