Бронхиальная астма (БА) у детей – это хроническое заболевание, оказывающее влияние не только на больного ребенка, но и на членов его семьи, общество. В основе БА у детей и взрослых лежат сходные патофизиологические механизмы, однако с учетом динамики роста и развития детей клиническая картина заболевания и подходы к лечению имеют свои особенности в различные возрастные периоды. Специалисты, занимающие БА, отмечают ряд тенденций, касающихся этого заболевания. С одной стороны, за последние 20 лет значительно возросла распространенность БА среди детей, что связано с ростом аллергических заболеваний и улучшением диагностики. С другой стороны, сохраняется недостаточная диагностика БА, особенно у детей первых лет жизни, и, несмотря на все достижения, многие больные не удовлетворены результатами терапии и ощущают недостаток элементарной помощи. Данные Центров по контролю за заболеваниями США (US Centers for Disease Control) свидетельствуют о высокой частоте пропусков школьных занятий детьми с БА. Установлено, что частота пропусков школьных занятий может являться достоверным маркером тяжести заболевания и коррелировать с исходами лечения [1]. Последствиями БА могут стать ограничения в обучении и социализации, снижающие у детей способность приобщения к нормальной активности. В конечном итоге, неполный, субоптимальный контроль над заболеванием ведет к ограничениям в выборе профессии, отдыха, развлечений в течение всей жизни пациента. Неконтролируемая БА у одного члена семьи способна неблагоприятно сказываться на других ее членах, в т.ч. и в экономическом плане [2].
Все вышесказанное говорит вопрос о необходимости усиления взаимодействия между пульмонологами, аллергологами, участковыми врачами, общественными организациями для совершенствования помощи детям с БА.
Появление документа «Глобальная инициатива по бронхиальной астме» (Global Initiative for Asthma – GINA) стало толчком для создания Национальных программ по лечению БА у детей в различных странах мира. В России Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» была подготовлена специалистами, занятыми проблемами БА в педиатрии [3]. В развитие этой программы были изданы методические материалы по проведению эпидемиологических исследований, оценке качества жизни с учетом международных рекомендаций, пособие по неотложной терапии у детей, образовательная программа «Аллергия у детей» и ряд других документов. Эпидемиологические данные в отношении как взрослых, так и детей свидетельствуют о неудовлетворительной диагностике БА и, как следствие, о несвоевременном и недостаточном лечении.По результатам эпидемиологических исследований, проведенных с использованием вопросника ISAAC (International Study Asthma and Allergy in Children), в различных регионах России на учете состоят только 50-60% детей с БА.
В 2002 г. подготовлено новое издание GINA [4]. Был создан исполнительный комитет, члены которого подготовили отдельные разделы доклада, который обсуждался на заседании Американского торакального общества и был разослан специалистам и медицинским обществам, заинтересованным в терапии БА. Члены исполнительного комитета GINA пришли к выводу о том, что клинические рекомендации должны базироваться на принципах доказательной медицины и самых современных научных данных. Уровень доказательств был выбран в соответствии с системой, предложенной NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute). Категория А – это доказательства, полученные в хорошо организованных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (РКИ), репрезентативных для популяции, в отношении которой даются рекомендации. В этом случае необходимо большое число РКИ и включенных в них пациентов. К категория В относят доказательства, полученные в РКИ с ограниченным числом участников или подгрупп, а также в результате мета-анализов РКИ. К уровню доказательности В относят, в основном, выводы, сделанные на основании нескольких небольших по объему РКИ, проведенных на контингентах больных, не вполне отражающих особенности популяции, в отношении которой даются рекомендации, или когда результаты исследований отличаются значительной вариабельностью. К категории С отнесены доказательства, полученные в неконтролируемых или нерандомизированных исследованиях, являющихся, по сути, клиническими наблюдениями. Категория D включает согласованные мнения, основанные на клиническом опыте или знаниях. Доказательства такого уровня используются только в случаях, когда положения некоторых руководств кажутся ценными, но клинические данные, на которых они базируются, недостаточны для отнесения указанных положений к другим категориям.
На ранних этапах течения БА у детей это заболевание нередко диагностируется как вариант бронхита [5], и, в результате, больные получают неадекватное и неэффективное лечение антибиотиками и противокашлевыми средствами [6]. БА является настолько частой причиной обструктивного синдрома, что крылатым стало выражение: «все, что свистит – астма, пока не доказано обратное», хотя существует множество причин появления дистанционных свистящих хрипов у детей.
В период обострения у больных могут обнаруживаться такие клинические симптомы (различной степени выраженности), как диспноэ, затрудненное дыхание, дистанционные свистящие хрипы, гиперинфляция, участие вспомогательной дыхательной мускулатуры. Спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек и гиперсекреция ведут к обструкции дыхательных путей. Комбинация гиперинфляции и обструкции при обострении БА значительно увеличивает работу дыхания.
БА у детей сочетается с атопией, которую определяют, как гиперпродукцию IgE на эпитопы, экспрессируемые на обычные окружающие аллергены (клещи, домашняя пыль, белки животных, пыльца, грибы). Атопия охватывает от 30% до 50% популяции в развивающихся странах и часто наблюдается в отсутствие заболеваний [7].
У большинства детей БА формируется в первые 6 лет жизни. Однако процессы сенсибилизации могут начаться еще внутриутробно. Сенсибилизация и очевидный переход в воспаление с обструкцией развиваются в раннем возрасте под воздействием многочисленных факторов, включая табачный дым, вирусные респираторные инфекции (особенно РС-вирус), пищевые продукты, антибиотики и т.д. [8]. Разрабатываемые сегодня вопросы первичной профилактики БА касаются, прежде всего, пренатального и перинатального периодов. Большое количество факторов увеличивает вероятность сенсибилизации плода к аллергенам и зависит от гестационного возраста. Несмотря на многочисленные исследования в этой области пока не разработаны меры, которые могут быть уверено рекомендованы для пренатального предотвращения развития аллергии [9].
Настораживающими в отношении БА являются появление свистящего дыхания или кашля после физической нагрузки, воздействие аллергенов или поллютантов; затяжное течение ОРВИ с явлениями обструктивного бронхита. Дополнительным критерием диагностики может быть положительный эффект противоастматического лечения.
Отдаленный прогноз БА остается одной из главных проблем детской пульмонологии. Часто высказывается мнение, что детская БА исчезает у взрослых. Однако эпидемиологические данные не столь оптимистичны [10,11]. По результатам ряда исследований, к пубертатному возрасту БА исчезает у 30-50% детей (особенно мальчиков), но может вновь появиться у взрослых. Более того, даже когда клинические симптомы отсутствуют, легочная функция часто остается измененной, персистируют бронхиальная гиперреактивность и кашель. У детей с легкой БА вероятен хороший прогноз, но при среднетяжелой и тяжелой БА сохраняется бронхиальная гиперреактивность различной степени и существует риск продолжения заболевания в течение последующей взрослой жизни.
В этой связи возникает вопрос о значимости своевременного назначения противоастматической терапии и предпочтительности тех или иных лекарственных препаратов для детей с точки зрения эффективности и безопасности. Рекомендации постоянно обновляются с учетом новых научных данных, новых фармакологических форм, средств доставки, схем лечения. Чрезмерно формализованные, недостаточно гибкие руководства и протоколы лечения не способны эффективно работать в практической медицине, если не учитывают последние достижения медицины и других наук, не адаптированы к местным условиям, существующим методам работы и организации медицинской службы.
Ранняя диагностика БА и соответствующая терапия значительно уменьшают социально-экономические последствия этого заболевания, улучшают качество жизни пациентов [12,13]. Лекарства продолжают оставаться главным компонентом терапии БА и затрат на лечение. Решение вопроса о выборе медикаментозной терапии в современных программах основывается на диагностике и мониторировании тяжести заболевания, так как именно этот фактор лежит в основе ступенчатых программ лечения. Достоверность диагноза БА повышают данные о легочной функции у детей старше 5 лет, особенно в отношении обратимости функциональных изменений. Учитываются показатели спирографии, бронхиальной гиперреактивности (БГР), определяемой по снижению ОФВ1 на 20% после провокации метахолином или гистамином (РС20), ежедневные колебания пиковой скорости выдоха (ПСВ) более чем на 20%. Важное место занимают данные бронхолитического теста с ростом, по крайней мере, на 12% ОФВ1 или ПСВ через 10-20 мин после ингаляции бета2-агониста короткого действия, тест со стандартной 6-минутной физической нагрузкой с 15% снижением ОФВ1 или 20% снижением ПСВ через 5-15 мин [3,14].
При оценке тяжести БА по GINA предлагается учитывать: во-первых, клинические признаки до лечения; во-вторых, количество ежедневно применяемых медикаментов, требуемых для оптимальной терапии. Этот подход является новым и чрезвычайно важным, так как использование адекватной терапии позволяет добиваться стабильного состояния, т.е. контроля над заболеванием. Несмотря на важную роль ПСВ для оценки тяжести БА, результаты этого теста не всегда коррелируют с другими показателями легочной функции [15]. У детей ПСВ может быть нормальной и при наличии бронхиальной обструкции, в результате, последняя может недооцениваться. В идеале, показатели ПСВ необходимо мониторировать в течение 2, иногда 3 недель и сравнивать с лучшими данными больного.
Оценка тяжести основывается на комбинации симптомов, количестве бета2-агонистов, используемых для лечения, и данных о легочной функции за предшествующий год. Такой тип классификации важен, когда оценка состояния больного проводится до начала лечения, что, однако, не всегда возможно из-за назначения большинству больных той или иной профилактической терапии. Следует отметить, что в российской Национальной программе выделены три степени тяжести БА – легкая, средней тяжести и тяжелая. Большинство специалистов сходятся во мнении о целесообразности сближения отечественной и международной классификаций тяжести. В соответствии с GINA выделяется интермиттирущая легкая БА, при которой симптомы возникают менее 1 раза в неделю, обострения короткие, ночные симптомы возникают не чаще 2 раз в месяц, ОФВ1 >80% должного уровня или ПСВ >80% от лучших индивидуальных показателей. Вариабельность ПСВ или ОФВ1 в течение суток <20% (таблица).
При персистирующей легкой БА симптомы отмечаются чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день; обострения могут влиять на активность и сон, ночные симптомы - более 2 раз в месяц; ОФВ1 >80% должного уровня или ПСВ >80% от лучших индивидуальных показателей, вариабельность ПСВ или ОФВ1 – 20-30%.
Среднетяжелая БА протекает с ежедневными симптомами; обострения могут нарушать активность и сон, ночные симптомы отмечаются чаще 1 раза в неделю; ОФВ1 60-80% должного уровня или ПСВ 60-80% от лучших индивидуальных показателей, вариабельность ПСВ или ОФВ1 >30%.
При тяжелой БА симптомы возникают ежедневно; обострения, ночные симптомы – частые, физическая активность ограничена; ОФВ1 <60% должного уровня или ПСВ <60% от лучших индивидуальных показателей, вариабельность ПСВ или ОФВ1>30%.
В том случае, если больной уже получает терапию, в классификации тяжести учитываются клинические признаки и соответствующая ступень терапии, т.е. ежедневный прием лекарств, на фоне которых наблюдаются эти симптомы [16]. При этом больной с текущими симптомами легкой персистирующей БА, несмотря на соответствующую поддерживающую терапию для этой ступени, должен рассматриваться как страдающий среднетяжелой, персистирующей БА. Таким образом, комбинация текущих симптомов и проводимой терапии дает возможность оценить тяжесть БА и назначить соответствующее лечение.
Правильная оценка симптомов обеспечивает адекватность терапии, причем эффективное лечение не только восстанавливает нормальный стиль жизни больного, но и улучшает экономическое состояние его семьи.
Задачи лечения БА у детей включают достижение и сохранение контроля над клиническими проявлениями заболевания, предотвращение обострений, поддержание легочной функции как можно ближе к норме, обеспечение нормального уровня активности, исключение побочных эффектов медикаментозной терапии, предотвращение связанной с БА смертности. Направления терапии БА у детей предполагает также проведение образовательных программ, устранение или контроль провоцирующих факторов, разработку индивидуальных планов длительного лечения, в т.ч. обострений, обеспечение диспансерного наблюдения с мониторированием функции легких.
Ребенок попадает к врачу с уже сформированным хроническим заболеванием, и медикаментозная терапия направлена на ослабление и предотвращение симптомов БА. На сегодня четко выделены две группы препаратов: контролирующие, обладающие противовоспалительными свойствами, и симптоматические бронхолитические средства неотложной терапии. Контролирующие препараты назначаются регулярно, ежедневно, длительно и предназначены для обеспечения контроля над персистирующей БА. К этим препаратам относятся ингаляционные и системные кортикостероиды, кромогликат натрия, недокромил натрия, медленно высвобождаемые теофиллины, длительно действующие ингаляционные и оральные бета2-агонисты, антагонисты лейкотриенов [4]. В эту группу включаются и так называемые «антиаллергические» средства – антигистаминные препараты 2 поколения.
Терапия подбирается на основе диагностики тяжести заболевания. Так, при интермиттирующей БА с редкими обострениями (1 ступень) ежедневный прием медикаментов не требуется большинству детей. Лечение обострений проводится в зависимости от тяжести. Возможно профилактическое назначение терапии в сезоны обострений. Антигистаминные средства 2 поколения (фексофенадин, цетиризин, лоратадин, астемизол, эбастин, кетотифен) не являются первичными в лечении БА, однако оказывают ингибирующий эффект на аллергические реакции и могут положительно влиять на течение БА при конкурирующем аллергическом рините [4]. Так, применение фексофенадина (таблетки 30 мг 2 раза в день с 6 лет, таблетки 120 и 180 мг, назначаемые детям старше 12 лет) уменьшает проявления бронхиальной обструкции при БА и аллергическом рините. Аналогичным образом действуют цетиризин и лоратадин, назначамые с 2 лет, а также дезлоратадин (с 12 лет) [17-19].
У больных с легкой персистирующей БА (2 ступень) противовоспалительные препараты назначаются ежедневно до достижения и сохранения контроля над заболеванием. В GINA на первый план ставятся ингаляционные кортикостероиды (ИКС – будесонид, флутиказон, беклометазон), рассматриваемые как наиболее эффективные контролирующие препараты и поэтому рекомендуемые на всех ступенях терапии (уровень доказательности А) [20]. Использоваться могут также кромоны (кромогликат натрия, недокромил натрия), антагонисты лейкотриенов и медленно высвобождающиеся теофиллины [4, 11, 21, 22], в качестве симптоматического лечения может рассматриваться применение препаратов сальбутамола. В российском руководстве на первых ступенях терапии предпочтение отдается нестероидным противовоспалительным средствам [3]. Эти препараты частично ингибируют вызываемое IgE выделение медиаторов из тучных клеток и оказывают селективный супрессивный эффект на другие клетки, участвующие в ранней и поздней фазах аллергического воспаления (макрофаги, эозинофилы, моноциты), но по эффективности уступают ИКС (уровень доказательности В).
При среднетяжелой БА (3 ступень) предпочтение отдается регулярной терапии с использованием комбинации ИКС и длительно действующих бета2-агонистов 2 раза в день (например, салметерол, сальтос). Усиление терапии за счет добавления препарата из другого класса контролирующих препаратов предпочтительнее, чем увеличение дозы ИКС (уровень доказательности А) [23]. Альтернативой могут стать комбинации с медленно высвобождаемыми теофиллинами и антагонистами лейкотриенов, а также применение высоких доз ИКС [4].
Начальная терапия тяжелой БА (4 ступень) включает ИКС в высоких дозах в сочетании с пролонгированными бета2-агонистами 2 раза в день. Также может быть использована альтернативная терапия.
ИКС уменьшают число обострений БА у детей всех возрастных групп – в раннем и дошкольном возрасте, у школьников. Однако у некоторых детей не удается достигнуть полного контроля за заболеванием, что может быть связано с неадекватной доставкой препарата в дыхательные пути, гетерогенностью индивидуального ответа на противоастматическое лечение, невыполнением родителями рекомендаций врача в связи с кортикофобией, недостаточной дозой ИКС. Используются эквивалентные дозы беклометазона пропионата, флутиказона, будесонида и других ИКС. Будесонид и флутиказона пропионат вызывают у детей наименьшее число системных побочных эффектов. В многочисленных исследованиях показана безопасность длительного использования ИКС (средняя доза 450 мкг) на плотность костной ткани у детей (уровень доказательности А). Системное влияние ИКС на костный метаболизм детей определяются редко и только при использовании высоких доз – 800 мкг ежедневно (уровень доказательности А). Единственный ИКС, который может использоваться через небулайзер, – суспензия будесонида – позволяет доставлять препарат в форме респирабельных частиц, начиная с 6-месячного возраста. Применение этой формы будесонида приводит к быстрому уменьшению бронхиальной обструкции, снижает риск развития тяжелых обострений.
Длительно действующие бета2-агонисты обладают бронхолитическим эффектом, повышают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость, влияют на выделение медиаторов из тучных клеток и базофилов. При продолжительном использовании этих препаратов отмечается слабое противовоспалительное действие, на фоне их применения воспаление в дыхательных путях не усиливается [24]. Так как бета2-агонисты не оказывают существенного влияния на персистирующее воспаление, их комбинируют с ИКС (уровень доказательности А).
У детей применяются салметерол (с 4 лет в дозе 50 мкг 2 раза в сутки) и формотерол (в зависимости от формы после после 5 или 6 лет, 1-2 раза в сутки). Формотерол характеризуется быстрым началом действия (3 минуты) и максимальным эффектом, развивающимся через 30-60 мин после ингаляции. У салметерола начало действия более медленное со значительным нарастанием бронхолитического эффекта через 10-20 мин после ингаляции. Сохраняющееся более 12 часов положительное действие формотерола на ОФВ1, наблюдаемое с первых дней терапии, быстрое начало действия позволяют использовать этот препарат у детей как в период обострения, так и для длительной контролирующей терапии БА при наличии ночных приступов, перед физической нагрузкой. При легкой БА применение формотерола по необходимости улучшает течение БА, по сравнению с симптоматическим применением бета2-агонистов, характеризующихся быстрым, но коротким действием.
Фиксированная комбинация ИКС и пролонгированного бета2-агониста превосходит по эффективности одновременное применение двух различных лекарств. У детей с 4 лет используется комбинация флутиказона пропионата и салметерола и с 12 лет – комбинация будесонида и формотерола.
Высокая эффективность и быстро достигаемые положительные результаты позволяют отдавать предпочтение комбинированной терапии в качестве начальной при обострении БА. У большинства детей с тяжелым/среднетяжелым течением БА использование фиксированной комбинации флутиказона и салметерола, по данным многоцентрового исследования, проведенного в 10 российских клиниках, позволяет достичь значительного клинического улучшения без повышения дозы кортикостероидов.
Возможны комбинации ИКС с теофиллинами замедленного высвобождения в низких дозах (уровень доказательности В). По данным различных исследований, они менее эффективны в качестве дополнительной терапии, чем пролонгированные бета2-агонисты (уровень доказательности А), но дешевле [25,26].
Как известно, у детей противоастматические препараты могут вводиться различными путями, включая ингаляционный, энтеральный, парентеральный. Предпочтение отдается ингаляционному пути введения, при котором препарат доставляется непосредственно в дыхательные пути и быстро начинает действовать, а системные побочные эффекты отсутствуют или минимальны. Некоторые препараты, не абсорбируемые из желудочно-кишечного тракта, могут доставляться только ингаляционным путем, например, кромоны или ипратропия бромид. Проблемы с использованием дозирующих аэрозольных ингаляторов возникают при тяжелых обострениях и в раннем возрасте. В этом случае доставку лекарств улучшают спейсеры (уровень доказательности А) [27]. Кроме того, использование спейсеров снижает системную биодоступность ИКС и риск их системных побочных эффектов (уровень доказательности В) [28]. В соответствии с Монреальским протоколом в настоящее время проводится замена фреоновых ингаляторов на гидрофторалкановые. Шире стали применяться сухие порошкообразные ингаляторы (циклохалер, мультидиск, турбухалер), ингаляторы активируемые дыханием (аэролайзер), небулайзеры для ингаляции растворов и суспензий. Предпочтение небулайзерам в качестве средств доставки бронхолитиков и ИКС отдается у маленьких детей со сниженной способностью к кооперации и у детей всех возрастов при тяжелых обострениях БА.
Таким образом, при медикаментозной терапии БА применяется системный подход, предусматривающий подбор дозы и частоты назначения лекарств в соответствии с тяжестью заболевания. Если удовлетворительное состояние больного поддерживается в течение 3 месяцев, то используется терапия, соответствующая предыдущей ступени. У детей такая тактика обеспечивает подбор адекватной минимальной терапии. Астма-план ведения детей с БА включает также различные немедикаментозные методы лечения, направленные на восстановление нарушенных функций.
