Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) прочно занимают одну из лидирующих позиций среди причин смертности во всем мире. В 2017 г. в России от ишемической болезни сердца погибли 461 774 человека, что составляет 394,5 человека на каждые 100 тыс. населения [1, 2]. Ежегодно от ССЗ в России умирают около 1 млн человек, причем более 80% cмерти были связаны с ишемической болезнью сердца (ИБС) и мозговыми инсультами [3, 4]. Состояние липидного обмена играет одну из ключевых ролей в развитии ССЗ. Уровень липидов в 40–50% случаев зависит от генетических причин [5–8]. Наиболее часто встречающимся моногенным наследственным заболеванием является семейная гиперхолестеринемия (СГХС), при которой аномальное повышение уровня холестерина в крови отмечается с детства [9, 10]. Данное заболевание наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу. Повышенный уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) приводит к потере эластичности и повышению жесткости артериальных сосудов. Изменения эластических свойств артерий могут указывать на функциональные нарушения задолго до появления клинических проявлений [11, 12]. СГХС сохраняет статус малоизвестного заболевания в работе педиатра. Это ведет к запоздалой диагностике и позднему началу терапии. Заболевание в течение длительного времени протекает бессимптомно, в связи с чем его своевременная диагностика составляет менее 1% случаев [13]. Кроме того, исследование липидного профиля не входит ни в один из алгоритмов осмотра детей в декретированные сроки, что приводит к смещению сроков диагностики и начала лечения [14, 15].
В течение последних лет представление о функциях эндотелия значительно расширились. Дисфункция эндотелия в настоящее время рассматривается не только как составная часть патологического процесса, но и как первичный пусковой механизм развития многих заболеваний, отягощающий их дальнейшее течение. В связи с этим возрос интерес к ее изучению [16].
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) связана с большинством форм ССЗ, таких как артериальная гипертензия, заболевания коронарных артерий, хроническая сердечная недостаточность, заболевание периферических артерий, сахарный диабет и хроническая почечная недостаточность [17]. Высокий уровень ЛПНП в сыворотке крови больных СГХС служит важным источником субстратов, которые окисляются различными агентами и продуцируют окисленные ЛПНП [18]. Они в свою очередь индуцируют оксидативный стресс посредством различных механизмов, включая снижение уровня антиоксидантов и активацию воспалительных молекул. Функционирование как сосудистых, так и воспалительных клеток может быть изменено повреждением органелл и активацией апоптоза. При СГХС, по-видимому, ускоряется опосредованное оксидативным стрессом повреждение, что способствует прогрессированию атеросклероза и образованию бляшек. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше изучить эндотелий как терапевтическую и антиатеросклеротическую мишень при СГХС. Выявление маркеров ЭД в крови лиц молодого возраста может стать одним из перспективных и значимых направлений профилактики ССЗ при СГХС [19, 20]. О наличии ЭД как неотъемлемого фактора прогрессирования заболевания можно судить на основании изучения уровня маркеров [21, 22].
Цель исследования: анализ динамики изменений синтеза основного вазоконстриктора эндотелина-1 и вазодилататора оксида азота (NO).
Методы
Проведено клиническое обсервационное поперечное аналитическое исследование с использованием метода случай–контроль.
За период с 2017 по 2019 г. проанализированы истории болезни 61 пациента старше 18 лет с установленным диагнозом гетерозиготной формы СГХС на базе ГАУЗ «Городская клиническая больница № 7» Казани. Следующим этапом служит проведение каскадного скрининга – поэтапная идентификация пациентов с СГХС среди членов семьи пробанда. В рамках каскадного скрининга выявлены 87 родственников первой (дети: сын, дочь) и второй линий родства (внуки, племянники) младше 18 лет. Основную исследуемую группу составили 44 ребенка (41 человек – родственники первой линии родства, 3 ребенка – родственники второй линии родства), которым диагностирована гетерозиготная форма СГХС, согласно критериям Simon Broome Registry, что составило 50,6% от общей выборки [16]. Диагноз «гетерозиготная СГХС» выставляется в случае соответствия пациента критериям определенного или вероятного диагноза СГХС.
Средний возраст взрослых пациентов-пробандов с СГХС составил 45,59±7,12, детей основной группы – 10,98±4,02 года. Следует отметить, что если среди взрослых пациентов преобладали мужчины – 90,9% (n=55), то при анализе детей этой разницы отмечено не было: мальчики составили 47,7%, (n=21) девочки – 52,3% (n=23).
Всем детям проведены лабораторноинструментальные методы обследования.
Группу сравнения составили 43 относительно здоровых ребенка в возрасте от 5 до 17 лет 11 месяцев и 29 дней включительно, не имевших изменений в липидограмме.
Дети контрольной и основной групп были подразделены на 3 возрастные подгруппы: 5–7 лет, 8–12 и 13–17 лет. Критерии включения пациентов в основную группу: возраст от 5 до 17 лет 11 месяцев и 29 дней включительно, наличие у ребенка родителей и/или родственников с установленным диагнозом СГХС, установленный диагноз «семейная гиперхолестеринемия» в соответствии с клиническими рекомендациями, согласно критериям Simon Broome Registry [16], информированное согласие на участие в проводимом исследовании детей и/их родителей.
Критерии исключения: возраст пациента менее 5 и более 17 лет 11 месяцев и 29 дней, основные заболевания/состояния, а также лекарственные препараты, которые могут обусловливать вторичное повышение уровня ЛПНП (холестаз, нефротический синдром, хроническая болезнь почек, сахарный диабет, гипотиреоз, ожирение, синдром Кушинга; лекарственные средства – циклоспорин, диуретики, глюкокортикоиды, амиодарон, иммунодепрессанты, комбинированные оральные контрацептивы, антивирусная терапия при ВИЧ).
Определяли содержание в сыворотке крови детей эндотелина-1 и NO. Содержание изученных параметров пациентов представлено в табл. 1.
Согласно полученным данным, в группе контроля медиана уровня эндотелина-1 была в пределах 0,045 (0,029–0,0735) фмоль/мл. Анализ показал статистически значимое повышение исследуемого показателя в 6,8 раза у детей с СГХС (0,3075 фмоль/мл; р<0,001) относительно контрольной группы.
NO является ключевым эндотелиальным фактором релаксации, играющим центральную роль в обеспечении сосудистого тонуса и реактивности, который высвобождается как в покое, так и при стимуляции множеством различных веществ, а также при механическом стрессе стенки сосудов. В дополнение к тому, что он является фактором, определяющим тонус гладких мышц сосудов, NO оппонирует мощным сосудосуживающим факторам, синтезируемым в эндотелии, такими как эндотелин-1 и ангиотензин II [23, 24].
При сопоставлении показателей уровня NO в сыворотке крови пациентов выявлено, что его показатели в группе пациентов с СГХС оказались статистически значимо выше (в 3 раза) по сравнению с контрольной группой. Следует отметить, что у 1 (2,27%) ребенка концентрация NO была максимально низкой, что, видимо, свидетельствует об истощении компенсаторных возможностей вазодилатирующих механизмов.
Проведен анализ уровня эндотелина-1 в зависимости от возраста (табл. 2).
У детей с СГХС в возрастной группе 5–7 лет по показателям эндотелина-1 межгрупповых отличий получено не было. Статистически значимые различия были выявлены только по уровню NO относительно группы контроля. В возрастной группе 8–12 лет статистически значимые различия были получены по концентрации эндотелина-1. В то время как по уровню NO отмечалась тенденция к повышению исследуемого показателя у детей с СГХС, в возрастной группе 13–17 лет у пациентов с СГХС статистически значимые различия были получены по концентрации эндотелина-1 и NO.
Анализ уровней исследуемых показателей в зависимости от возраста выявил, что самая высокая концентрация эндотелина-1 регистрировалась у детей возрастной группы 13–17 лет (0,396 фмоль/мл) относительно группы 5–7 лет (0,0795 фмоль/л; р=0,003). Уровень NO также был статистически значимо выше у детей возрастной группы 13–17 лет (107,5 мкмоль/л) относительно группы 5–7 лет (51,0 мкмоль/л; р=0,009).
По мере увеличения возраста пациентов с СГХС отмечено повышение концентрации исследуемых показателей, что демонстрирует прогностическое значение вазоконстрикции на этапах формирования заболевания. Полученные результаты позволяют говорить о значимой компенсаторной вазодилатационной способности эндотелия, направленной на предотвращение вазопрессорной активности эндотелина-1. По мере увеличения возраста пациентов и, соответственно, стажа заболевания продукция NO существенно увеличивалась.
СГХС у пациентов сопровождалась статистически значимым повышением уровня эндотелина-1 и NO в сыворотке крови. Следует предположить, что высокий уровень NO служит компенсаторной реакцией в ответ на гиперпродукцию эндотелина-1, обладающего мощными вазоконстрикторными свойствами. Полученные результаты позволяют говорить о том, что маркеры ЭД активно вовлечены в патологический процесс развития заболевания. С целью оценки тяжести патологического процесса и вовлечения в него сосудистой стенки мы использовали расчет соотношения NO к эндотелину-1 [22].
Проведен анализ коэффициента NO/эндотелин-1 в зависимости от группы (табл. 3).
Исходя из полученных данных, при сопоставлении коэффициента NO/эндотелин-1 в зависимости от группы (см. рисунок) установлены статистически значимые различия (p<0,001).
Проведен анализ коэффициента NO/эндотелин-1 в зависимости от возрастной подгруппы детей с гетерозиготной СГХС (табл. 4).
При сопоставлении коэффициента NO/эндотелин-1 в зависимости от возрастной подгруппы нам не удалось выявить статистически значимых различий (p=0,063, критерий Краскела– Уоллиса).
Выполнен анализ коэффициента NO/эндотелин-1 в зависимости от возрастной подгруппы детей контрольной группы (табл. 5).
Анализ коэффициента NO/эндотелин-1 в зависимости от возрастной подгруппы не смог установить статистически значимые различия (p=0,824, критерий Краскела–Уоллиса).
Заключение
СГХС сопровождалась нарушением у детей эндотелиальной функции в виде увеличения концентрации эндотелина-1 и NO. Максимальное увеличение изученных показателей выявлено в группе пациентов с СГХС старшего возраста 13–17 лет по сравнению с детьми младшей возрастной группы 5–7 лет, что демонстрирует прогностическое значение вазоконстрикции на этапах формирования заболевания. По мере увеличения возраста пациентов и, соответственно, стажа заболевания продукция NO существенно увеличивалась. Полученные результаты позволяют говорить о значимой компенсаторной вазодилатационной способности эндотелия, направленной на предотвращение вазопрессорной активности эндотелина-1.
Финансирование. Настоящее исследование проводилось с использованием средств гранта, предоставляемого ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (договор № 1/22-6 от 15.07.2022).
