Введение
В декабре 2019 г. имела место вспышка новой коронавирусной инфекции (НКИ) (COVID-19) в провинции Ухань в Китае, далее переросшая в пандемию. По состоянию на 20.09.2023 зарегистрировано свыше 761 млн новых случаев заболевания по всему миру, подтверждено более 6,9 млн летальных исходов [1], что делает пандемию COVID-19 одной из самых смертоносных в истории [2]. Почти сразу после появления НКИ стало очевидно, что наличие сахарного диабета (СД) играет ключевую роль в исходе болезни для инфицированных пациентов. Ранее опубликованные материалы касались преимущественно эпидемиологии НКИ, общих проявлений и особенностей течения заболевания, восприимчивости к инфицированию и передаче вируса, в т.ч. на фоне сопутствующих заболеваний. Однако в настоящее время большое значение имеет предварительное прогнозирование тяжелого течения COVID-19, расчет риска осложнений и высокого летального исхода с целью использования полученных данных для эффективного лечения и профилактических мер возможных в будущем новых вспышек инфекционных заболеваний.
Проведен обзор более 90 научных трудов, включивший систематические обзоры, мета-анализы, статьи, опубликованные в 2019–2023 гг. Дизайн исследования отображен на рисунке.
Результаты и обсуждение
Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международной диабетической федерации (IDF), в 2021 г. было зарегистрировано 537 млн человек с СД, что послужило причиной летального исхода у 4,2 млн людей во всем мире [1, 3]. Таким образом, СД является одним из самых частых сопутствующих заболеваний.
Обновленный мета-анализ, включающий 83 исследования и почти 79 тыс. пациентов с лабораторно подтвержденными случаями COVID-19, продемонстрировал высокий процент распространенности СД среди пациентов с COVID-19 – 14,3% [4]. Именно поэтому пациентам с СД рекомендуется уделять более пристальное внимание с целью снижения риска их инфицирования. Исходя из изложенного, актуально рассмотрение предпочтительной лечебной и профилактической тактики ведения данной когорты пациентов. В большинстве руководств акцентируется строгий гликемический контроль, рекомендуется более интенсивный мониторинг гликемии и прием определенных групп сахароснижающих средств для удержания целевых значений гликемии и снижения риска диабетического кетоацидоза [5, 6].
Множество исследований продемонстрировали высокую смертность пациентов с COVID-19 и СД [7–9]. Так, крупнейшее популяционное исследование, выполненное в Англии, включившее 264 390 пациентов с СД 1 типа (СД1) и 2 874 020 пациентов с СД 2 типа (СД2), показало более высокую смертность среди пациентов с СД от COVID-19, почечных осложнений, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения [10]. Также S.R. Varikasuvu, N. Dutt, B. Thangappazham, S. Varshney, S. Hussain и H. Baxi провели мета-анализы с целью оценки корреляции между СД и НКИ [11, 12] и подтвердили своими результатами гипотезу о более тяжелом течении НКИ и более высоком уровне смертности при наличии сопутствовавшего СД.
В начале пандемии экспертные группы дали согласованные рекомендации по применению пероральных сахароснижающих препаратов (ССП), в частности ограничение применения метформина и ингибиторов натрийглюкозного контраспортера-2 (иНГЛТ-2), из-за предполагаемого риска лактоацидоза и кетоацидоза [13, 14]. Однако позже при более детальном изучении иНГЛТ-2 было рекомендовано включать их в схемы лечения ввиду их потенциальных противовоспалительных, кардио- и нефропротективных свойств, а также возможности их использования одновременно с инсулинами длительного действия [15]. Механизм действия препаратов данной группы основан на ингибировании реабсорбции глюкозы в почках за счет подавления НГЛТ-2, благодаря чему достигается снижение уровня сахара в крови. Транспорт глюкозы осуществляется вместе с ионами Na+. Поэтому снижение реабсорбции Na+ далее снижает потребление АТФ Na+, K+-АТФазой и улучшает относительные гипоксические условия в эпителиальных клетках.
Их использование приводит к снижению артериального давления, увеличению эластичности сосудистой стенки, оксидативного стресса, увеличению метаболической эффективности миокарда. Также они снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатической нервной системы, препятствуют прогрессированию атеросклероза, вызывают увеличение энергетической активности кардиомиоцитов, что дает положительный ино- и хронотропный эффекты. Множество эффектов иНГЛТ-2, описанных выше, были продемонстрированы в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) [15–17]. Одним из них является исследование DARE-19 – двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ с участием 1250 пациентов с СД и без него, госпитализированных с COVID-19, с наличием хотя бы одного сердечно-сосудистого фактора риска. Исследование показало, что группа препаратов иНГЛТ-2 имеет хорошую переносимость и приводит к меньшему числу событий органной дисфункции [17]. Эти данные отражены и в алгоритмах оказания медицинской помощи пациентам с СД 2023 г.
Также стоит отметить, что в ходе обсервационных исследований госпитализированных пациентов было замечено и позже подтверждено, что использование метформина улучшает течение заболевания [18]. В частности, в систематическом обзоре 31 исследования с участием 66 914 пациентов при сравнении производных сульфонилмочевины (СМ), глинидов и препаратов ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) с метформином сообщалось о значительно более низком риске смертности при использовании метформина [19]. В то же время при детальном изучении иДПП-4 было показано отсутствие корреляционной связи между их применением и более тяжелым течением COVID-19 или высокой смертностью [19].
Что касается инсулинотерапии в целом, в большинстве работ было продемонстрировано, что использование инсулинов сопряжено с тяжелым состоянием пациентов с COVID-19 и неблагоприятными исходами лечения. Однако данный факт, вероятно, связан с тем, что эта группа пациентов изначально имела более тяжелое состояние и нецелевые значения гликемии еще на догоспитальном этапе [20].
При рассмотрении группы ССП – агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), стоит привести результаты мета-анализа 9 исследований с участием 19 660 человек, показавшие, что применение препаратов данной группы на догоспитальном этапе приводило к снижению общей смертности среди пациентов с COVID-19 [21].
В заключение хотелось бы обратить внимание на крупнейшее общенациональное обсервационное исследование, проведенное в Англии и включившее более 2,5 млн человек с СД2 и НКИ [22]. В данном исследовании оценивали риски смертности при использовании большинства существующих ССП (метформина, инсулина, иНГТЛ-2, тиазолидиндионов, СМ, арГПП-1, иДПП-4). Абсолютные различия в риске были незначительными и выводы исследования показали отсутствие четких показаний к изменению сахароснижающей терапии во время пандемии у пациентов с СД2. Гораздо важнее на фоне терапии поддерживать значения гликемии в целевом диапазоне [22].
Пандемия COVID-19 создала серьезные проблемы не только в области лечения. Так, стоит обратить отдельное внимание на меры профилактики легкого течения НКИ и снижения смертности среди коморбидных пациентов с НКИ и СД. Для решения этой задачи был создан ряд моделей прогнозирования тяжелого течения и летального исхода от COVID-19 для обоснования вакцинации от COVID-19. Недавний систематический обзор выделил две модели как наиболее многообещающие и хорошо проверенные [23]. Впоследствии одна из них (база данных Qresearch) была применена для получения и проверки алгоритмов прогнозирования риска смертности, связанной с COVID-19, и госпитализации взрослых в Великобритании после одной или двух доз вакцины от COVID-19. Уровень смертности зависел от уровня гликированного гемоглобина (HbA1с), однако абсолютные риски для всех групп (с HbA1с менее 7,5% или равный и более ≥7,5%) были значительно ниже после вакцинации. Исходя из этого, можно сделать вывод, что вакцинация пациентов данной когорты крайне желательна [24].
Вакцина от COVID-19 продемонстрировала способность эффективно сдерживать передачу вируса и смягчать его тяжелые последствия [25], однако успех массовой вакцинации зависит от желания и готовности населения вакцинироваться [26]. Ранее упоминались сообщения о недоверии к вакцинации среди пациентов [27, 28], что отчасти обусловлено убеждением, что вакцина не снижает риска заражения и не улучшает прогноз заболевания [25]. Так, в систематическом обзоре и мета-анализе, выполненном E. Ekpor, S. Akyirem в 2022 г. [29], включившем в общей сложности 2499 исследований, приняли участие 11 292 пациента с СД. Доля лиц с СД, вакцинировавшихся от COVID-19, колебалась от 36,2 до 94,0%. Анализ исследования выявил региональную изменчивость в отношении приемлемости вакцинации с самым высоким уровнем приемлемости в Европе (82,1%) и самым низким в Азии (68,9%). Пациенты с СД назвали 19 причин, препятствовавших их нежеланию вакцинироваться от COVID-19, которые в основном были связаны с состоянием здоровья или вопросами безопасности вакцины. Эти опасения были сосредоточены на предполагаемом негативном опыте использования вакцины, таком как побочные эффекты, аллергические реакции, колебания уровня глюкозы и возможность того, что вакцины могут приводить к другим заболеваниям. Результаты этого мета-анализа показали, что люди с СД имеют показатель приемлемости вакцинации от COVID-19, равный 76,1% [29]. Этот высокий уровень принятия может быть объяснен повышенным осознанием пациентами с СД своей восприимчивости к заболеванию COVID-19, что, возможно, привело к лучшему пониманию преимуществ вакцинации в предотвращении тяжелых осложнений и госпитализаций. Эти результаты согласуются с эмпирическими исследованиями, которые демонстрируют сознательность пациентов с СД в отношении профилактических мер против COVID-19, таких как надлежащая гигиена рук, ношение масок для лица и соблюдение социальной дистанции [30]. Возможно, что более ранний приоритет у пациентов с СД в развертывании программ вакцинации от COVID-19 сыграл свою роль в повышении осведомленности и просвещении этой группы населения, что в свою очередь могло повысить их готовность вакцинироваться [31]. По состоянию на 20 сентября 2023 г. во всем мире введено 13 501 399 135 доз вакцины [1].
Уровень приемлемости вакцины от COVID-19 среди лиц с СД выше по сравнению с населением в целом (76,1%) [29, 32, 33] и с другими группами высокого риска, такими как онкологические больные (59%) [34] и пациенты с хроническими заболеваниями в целом (65%) [35]. С учетом серьезных последствий COVID-19, в т.ч. высокой смертности среди пациентов с СД, вакцинация является важным аспектом их лечения и жизненно важным подходом к смягчению воздействия пандемии на эту группу пациентов.
Заключение
НКИ – тяжелое инфекционное заболевание, приводящее к поражению многих органов и систем, имеющее текущие и отдаленные последствия, в т.ч. в виде трудноуправляемой гипергликемии. Гипергликемия в свою очередь является мощным фактором, провоцирующим тяжелое течение заболевания и высокую летальность. Разработка новых алгоритмов терапии гипергликемии при НКИ и внедрение их в клиническую практику являются важнейшей задачей современной эндокринологии. Ввиду высокого риска смертности или повторной госпитализации раннее рутинное наблюдение и вакцинация будут принципиально важны для групп пациентов, выписанных после госпитализации с НКИ. К сожалению, последствия пандемии COVID-19 не будут полностью нивелированы даже при нулевой заболеваемости и глобальной вакцинации. Однако, на наш взгляд, требуется стратификация риска более тяжелого течения пациентов с НКИ и СД, определение тактики последующей вакцинации непосредственно в России с целью использования полученного опыта в случаях новых пандемий.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы: «Дозозависимое влияние метформина на течение и исход новой короновирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или ожирением».
