Введение
Воспалительные дерматозы и инфекционные заболевания способствуют развитию системного воспаления. Воспаление может разрешаться в связи с выздоровлением или ремиссией заболевания либо способствовать развитию и утяжелению различных иммуногенно-обусловленных патологий [1–3]. Данное состояние обеспечиваются клетками иммунной системы за счет их личного участия либо продукции массы иммунорегуляторных биологических соединений. Наиболее интересными показателями в данном плане являются часто обновляемые клетки крови.
Тромбоциты – безъядерные клетки крови, регулирующие тромбообразование, регенерацию тканей, а также принимающие активное участие в иммунном ответе [4]. У больных воспалительными дерматозами их число повышено и отмечается выраженная связь с течением самих дерматозов [5]. Исследователи ВИЧ-инфекции указывают на важную роль тромбоцитов в контроле активности инфекционного процесса [6].
Нейтрофилы – гранулоцитарный подтип лейкоцитов, ежедневно продуцируемые в количестве 1010–12 за счет образования «нейтрофильных внеклеточных ловушек» при псориазе (Пс.), способствуют запуску формирования псориатической бляшки и активность их также связана с течением дерматоза [7]. При ВИЧ-инфекции роль нейтрофилов многогранна: регулирование процессов защиты организма, участие в резервации вируса либо активация большого перечня процессов вследствие прямого повреждения тканей [8, 9].
Лимфоциты – агранулоцитарный подтип лейкоцитов, наиболее активные клетки иммунной системы, регулирующие вопросы клеточного и гумморального ответов, также принимающие активное участие в развитии и течении воспалительных дерматозов и ВИЧ-инфекции [10, 11].
Цель исследования: оценить роль системного воспаления при сочетании ВИЧ-инфекции и Пс. до и после применения генно-инженерной биологической (ГИБТ) и антиретровирусной терапии (АРТ).
Методы
За 2018–2021 гг. на основных базах: ИКБ № 2 Москвы, поликлинике № 1 УПД РФ, Российском геронтологическом научно-клиническом центре им. Н.И. Пирогова, обследованы и пролечены 30 пациентов с Пс. в возрасте от 20 до 45 лет. Больные были разделены на три группы: в 1-ю (Пс.+ВИЧ) вошли 10 ВИЧ-инфицированных пациентов со среднетяжелым и тяжелым Пс., из которых мужчин было 5 и 5 женщин. Методом «подбора пары» во 2-ю группу (ВИЧ) были набраны пациенты, максимально соответствовавшие больным 1-й группы. В 3-ю группу (Пс.) вошли 10 пациентов со среднетяжелым и тяжелым Пс. без ВИЧинфекции. Все ВИЧ-инфицированные больные на момент включения в исследование не получали АРТ.
Распределение больных по основным параметрам приведено в табл. 1.
Больные всех групп были сопоставимыми по возрасту, в группах 1 и 3 – по тяжести и продолжительности Пс, в группах 1 и 2 – по продолжительности ВИЧ. У 4 пациентов группы ВИЧ+Пс. и у 2 группы Пс. подтверждено наличие псориатической артропатии.
Все пациенты групп 1 и 2 начали получать АРТ по поводу ВИЧинфекции на момент включения в исследование. Больным групп 1 и 3 по поводу Пс. с 0-й недели начали вводить подкожно нетакимаб 120 мг, согласно инструкции к препарату. Местное мазевое лечение Пс. включило нанесение на очаги поражения кожи увлажняющих кремов и мази с такролимусом 0,1% 1 раз в сутки.
Перед началом лечения всем пациентам проведено клинико-лабораторное обследование с целью исключения противопоказаний к применению препаратов и подписано информированное согласие для включения в наблюдение. На 0-й и 8-й неделях оценивали показатели общего клинического анализа крови соотношения абсолютных показателей PLR и NLR. В группах 1 и 2 проводили анализ функционального состояния иммунной системы, определяли параметры активации клеточного звена иммунитета на цитометре FacsCanto II («Becton Dickinson», США) с использованием меченых моноклональных антител («BD Multitests 6 color TBNK», США) методом, основанным на фиксации маркеров дифференцировки – CD-антигенов на экспрессированных цитоплазматических и поверхностных антигенах, методом проточной цитометрии по экспрессии иммунологических маркеров (CD45, CD38, CD62, RO, RA, HLA-DR) подсчетом содержания Т-лимфоцитов. Также оценивали вирусную нагрузку РНК ВИЧ (копий/мл) методом Real Time PCR на аппаратах Roche Taqman-48, Biorad CFX-96 и ДНК-технология ДТ-ПРАЙМ. Подсчитывали концентрацию РНК ВИЧ с использованием тест-системы компании Abbot Real Time HIV-1 либо лицензированных отечественных тест-систем «Реал-Тайм» ПЦР (Центра молекулярной диагностики Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора).
Статистическая и графическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы Microsoft Office Excel, 2016. Результаты представляли в виде медианы (Ме), верхнего и нижнего квартилей (Q1–Q3). Степень зависимости между различными параметрами исследуемых групп оценивали с помощью R-критерия корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия при р<0,01и р<0,05.
Результаты
Исследование показателя соотношения тромбоцитов к лимфоцитам в трех группах показало, что наибольший размах квартилей вероятности нормального распределения отмечался в группе ВИЧ+Пс., в остальных группах размах квартилей был сопоставимым. Через 8 недель на фоне начала АРТ и ГИБТ регистрировалось существенное снижение уровней показателя PLR во всех группах, но более существенное – в группе ВИЧ+Пс. и в группе больных Пс., получавших ГИБТ.
Полученные результаты отображены на рис. 1.
В группе 1 (ВИЧ+Пс.) на 0-й неделе медиана значений PLR составила 496,5 (295,2±697,8; ДИ 95%), на 8-й неделе значения этого показателя были 225,3 (127,5±323,1, ДИ 95%; р<0,05, r=0,685). Во 2-й группе на 0-й неделе – 406,3(267,2±545,4; ДИ 95%), через 8 недель значения показателя составили 348,6 (266,9±430,3, ДИ 95%; р≤0,1, r=0,422). В 3-й группе на 0-й неделе значения PLR были 408,7 (205,1±612,3, ДИ 95%), на 8-й – 177,8 (115,2±240,4, ДИ 95%; р<0,05, r=0,634). Таким образом, в группах 1 и 3 отмечено достоверное снижение уровней показателя PLR.
Анализ соотношений абсолютных значений нейтрофилов и лимфоцитов показал, что наибольший разброс показателей также отмечен в группе ВИЧинфицированных пациентов с Пс., благотворное влияние также наблюдалось в группах, получавших ГИБТ. Результаты отображены на рис. 2.
В группе 1 на 0-й неделе медиана значений NLR составила 2,3 (0,9±3,7, ДИ 95%), на 8-й – значения этого показателя составили 1,5 (1,2±1,8, ДИ 95%), во 2-й группе на 0-й неделе – 2,2 (1,8±2,6, ДИ 95%), через 8 недель значения показателя составили 1,5 (0,9±2,1, ДИ 95%), в 3-й группе на 0-й неделе значение NLR были 1,9 (0,9±2,9, ДИ 95%), на 8-й –1,9 (1,2±2,6, ДИ 95%). Таким образом, динамика значений показателя NLR в группах повторяла динамику предыдущего показателя.
Исследование числа CD4+лимфоцитов и копий РНК ВИЧ на момент начала исследования и через 8 недель отображено в табл. 2.
Таким образом, исследование динамики вирусной нагрузки и числа CD4+лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных показало, что на фоне ГИБТ отмечается выраженное снижение числа копий РНК ВИЧ и восстановление числа CD4+-лимфоцитов.
Значения индекса PASI прямо пропорционально снизились в группе 1 и 3, что указывает на равнозначность патогенетических звеньев у больных в группах и эффективность препарата нетакимаб у ВИЧ-инфицированных пациентов при Пс. и псориатической артропатии (табл. 3).
Обсуждение
Большинство исследователей Пс. указывают на наличие пересекающихся звеньев патогенеза Пс. и ВИЧинфекции [12, 13]. Одним из активных цитокинов при Пс. и ВИЧ-инфекции является интерлейкин-17 (ИЛ-17), который регулирует продукцию гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), ответственного за выработку костным мозгом гранулоцитов и стволовых клеток, а также хемокинов CXCL1 и CXCL2, ответственных за взаимодействие клеток крови с эндотелиоцитами. При инфицировании ИЛ-17 участвует в уничтожении бактерий и грибков за счет индукции антимикробных пептидов (дефенсин и др.) [14–16]. У ВИЧ-инфицированных пациентов ИЛ-17 перепрограммирует эпителиальные клетки кишечника для облегчения репликации и роста вируса ВИЧ в CD4+-лимфоцитах [17]. При Пс. ИЛ-17 считается основным эффекторным цитокином, регулирующим патогенез заболевания [18]. По этим причинам оправданно применение ингибиторов ИЛ-17 при ВИЧинфекции и Пс.
Практический опыт показал, что блокаторы ИЛ-17 хорошо переносятся ВИЧ-инфицированными больными [19]. В инструкции к препарату нетакимаб регистрационный номер ЛП-005439 указано, что он может оказывать влияние на процессы кроветворения: часто (от>1/100 до<1/10) вызывать нейтропению, лейкопению, лимфоцитоз, нечасто (от>1/1000 до <1/100) – тромбоцитопению, лимфопению, что может быть одним из объяснений динамики показателей PLR и NLR и снижения вирусной нагрузки РНК ВИЧ, а также нарастания числа CD4+-лимфоцитов.
Заключение
Показатели системного воспаления PLR и NLR прямолинейно связаны со значениями PASI у ВИЧинфицированных больных с Пс. Более высокой вирусной нагрузке и сниженному числу CD4+-лимфоцитов соответствуют повышенные показатели PLR и NLR. Сочетание применения ингибитора ИЛ-17 (нетакимаба) и АРТ благотворно сказывается на показателях системного воспаления у ВИЧинфицированных больных Пс.
Финансирование. Финансирование данной работы не проводилось.
Информированное согласие. При проведении исследования получено информированное согласие всех пациентов.
