Введение
Распространившись на все континенты земного шара, пандемия COVID-19 продолжается уже почти 3 года. За прошедшее время общее количество случаев этой инфекции в мире составило более 600 млн, а общее количество связанных с ней смертей превысило 6,5 млн. Многие страны Западной и Восточной Европы (включая Российскую Федерацию), Америки и Азии демонстрируют характерные волнообразные периоды повышения и снижения заболеваемости и смертности, оказывающие значительное воздействие на все сферы общественной деятельности и личность каждого из нас. Пандемия уносит жизни близких людей и вселяет в души неуверенность и страх, истощает ресурсы систем здравоохранения, подвергает риску региональную и глобальную экономику. Поражают масштаб угрозы, быстрая изменчивость ситуации и ее плохая предсказуемость. Дополнительно усугубляет проблему появление и стремительное распространение различных вариантов вируса (от альфа до дельта и далее к лямбда и мю), что свидетельствует о его способности к быстрому развитию и прогрессированию [1–3].
Вирус SARS-CoV-2, вызывающий эту инфекцию, является РНКвирусом, его геном с односпиральной РНК покрыт двуслойной протеин-липидной оболочкой. Основным рецептором для фиксации этого вируса на клетках человека и проникновения в них является ангиотензин-превращающий фермент-2 (АПФ2), широко представленный в клетках альвеол, эндотелия сосудов, миокардиоцитах и в ряде других клеточных элементов (включая β-клетки поджелудочной железы, тиреоциты и т. д.) [4, 5].
Основной путь передачи инфекции от человека к человеку респираторный. Обычно симптомы развиваются через 5–6 дней после инфицирования (иногда 10–14). Умеренно выраженные респираторные и общеинфекционные проявления затем продолжаются в течение около 2 недель. Однако у существенной части больных на этом этапе происходит развитие значительного по объему поражения легких (вирусная пневмония), осложняющегося острым респираторным дистресс-синдромом, синдромом системного воспалительного ответа, мультиорганным поражением, шоком и приводящего в итоге к смерти. В развитии этих осложнений важную роль играют цитокиновый шторм (гипериммунное воспаление) и тромбоваскулит [2, 3, 5].
Уменьшение выраженности клинических проявлений в ряде случаев может происходить медленно – в течение нескольких недель/месяцев. При этом образуется симптомокомплекс, обозначаемый как «постковидный синдром» (в зарубежной литературе «long COVID» – «длинный COVID»), который включает одышку, слабость, периоды субфебрилитета, ускорение СОЭ, повышение уровней С-реактивного белка и тромбоэмболические осложнения. Инфекция COVID-19 нередко приводит к дестабилизации и обострению ранее имевшихся у больного хронических заболеваний [6, 7].
Наличие сахарного диабета (СД) было независимым фактором, связанным с неблагоприятными исходами во время прошлых коронавирусных инфекций, таких как тяжелый острый респираторный синдром коронавирус-1 (SARS-CоV-1) в 2003 г. и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) в 2012 г. Особый интерес вызывает тот факт, что высокая гипергликемия обычно наблюдалась при SARS-CоV-1 у пациентов без СД в анамнезе и без использования глюкокортикоидов, являлась независимым фактором смертности [8–11].
Сердечно-сосудистые заболевания, коморбидность по отношению к эндокринным заболеваниям, включая СД, являются важным предиктором заболеваемости COVID-19. Многочисленные исследования определили СД как один из основных прогностических факторов, связанных с тяжелыми формами COVID-19. СД тесно связан с иммунными нарушениями, что, как предполагается, приводит к повышенной восприимчивости к заражению COVID-19, особенно у людей с повышенным уровнем глюкозы в крови [12–15].
Механизмы развития гипергликемии и СД в связи с инфекцией COVID-19 многообразны. Среди них: прямые повреждающие эффекты вируса SARS-CoV-2 на β-клетки поджелудочной железы, стрессовая гипергликемия, глюкокортикоид-индуцированный СД, а также демаскирование ранее недиагностированного диабета. С учетом представленной многофакторности патогенетических механизмов установить, насколько конкретно важен вклад повреждающего действия вируса на β-клетки в развитии СД de novo, в настоящее время пока затруднительно [16–18].
SARS-CoV-2 может инфицировать αи β-клетки поджелудочной железы; в результате часть из них уничтожается. Данные различных исследований показывают, что коронавирус разрушает инсулин-продуцирующие β-клетки, что в дальнейшем приводит к гипергликемии. Вирус также может индуцировать выработку некоторых белков (хемокинов и цитокинов), способных вызывать иммунный ответ, в результате погибают определенные клетки и изменятся секреция инсулина [4]. У людей с ожирением инсулинорезистентность (ИР) может быть решающим аспектом заболеваемости COVID-19. АПФ2 является потенциальной связью между ИР и COVID19, поскольку вирус проникает в организм хозяина через этот рецептор. АПФ2 является неотъемлемой частью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а нарушение его экспрессии приводит к ИР и сердечно-сосудистой дисфункции. Деградация ангиотензина-2 способствует снижению ИР за счет уменьшения окислительного стресса, улучшения передачи сигналов инсулина и усиления его транспорта. Предполагается, что выработка инсулина и SARS-CoV-2 взаимосвязаны [4, 19]. Важно нормализовать уровень глюкозы и инсулина в крови, тем самым снижая экспрессию АПФ2, а в конечном итоге – тяжесть COVID-19. Однако ИР и взаимодействие с COVID-19 еще не до конца изучены.
Лица с CД относятся к группе повышенного риска тяжелых форм COVID-19 без каких-либо различий между типами СД. Тем не менее из-за патофизиологических различий прогностическая траектория COVID-19 в зависимости от типа СД считается установленной проблемой.
Представляют значительный интерес эпидемиологические и клинические результаты опубликованного в 2022 г. крупного многоцентрового исследования CORONADO, которые считаем важным привести более подробно. В него вошел 2951 госпитализированный больной из 68 клиник Франции, у всех имела место инфекция COVID-19 в сочетании с СД; наблюдение осуществлялось с использованием как проспективного, так и ретроспективного подходов [20–22]. Средний возраст больных был 69,7 года; средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1с) – 7,7%; средняя длительность СД – 11 лет. СД2 был представлен в 88,2% случаев; впервые диагностированный диабет – лишь в 2,8% (что существенно ниже, чем в других подобных сообщениях [23–26]). Среди всех больных 63,7% составляли мужчины; у 39% индекс массы тела был ≥30 кг/м2, артериальная гипертензия имела место в 76,8% случаев, дислипидемия – в 46,8%, микрососудистые осложнения СД – в 44,2%, сердечная недостаточность – в 11,4%, синдром обструктивного апноэ сна – в 10,5%, хроническая обструктивная болезнь легких – в 9,9%. Из сахароснижающих препаратов на момент госпитализации в стационар метформин получали 55,6% больных, инсулин – 37,2%, препараты сульфонилмочевины или глиниды – 28%, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) – 22%, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 – 9,1%. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы принимали 56,2% больных, статины – 45,9% [20–22].
Результаты наблюдения за больными из исследования CORONADO продемонстрировали высокую частоту неблагоприятных исходов. Так, первичная комбинированная конечная точка, включившая смерть или перевод на инвазивную механическую вентиляцию легких в течение первых 7 дней после госпитализации, составила 29,0%, а смертность достигла 20,6% за 28 дней. Показательны данные оценки факторов, связанных с неблагоприятным прогнозом. В число таких факторов, ассоциированных с повышением риска, вошли старший возраст, наличие микрососудистых осложнений, лечение до поступления препаратами инсулина или статинами (как отражение более тяжелого течения СД в сочетании с сердечно-сосудистыми осложнениями), одышка при поступлении, а также исходно высокие уровни аминотрансфераз, С-реактивного белка, лейкоцитоз, тромбоцитопения. Применение метформина до госпитализации оказалось фактором, ассоциированным с меньшим риском в этой категории больных [20–24].
Однако вероятность развития СД1 (как у молодых взрослых, так и у подростков и детей) значительно возрастает в ходе инфекции, причем его течение в таком дебюте весьма агрессивное (с нередким манифестированием клиникой диабетического кетоацидоза, в т.ч. тяжелого). Количество диагностированных в 2020–2021 гг. случаев СД1 в Лондоне оказалось на 80% выше, чем за аналогичные периоды прошлых лет, что в т.ч. связывают с пандемией (у значительной части этих лиц присутствовала инфекция COVID-19) [7, 27].
Формирование гипергликемии и СД (1 или 2) de novo на фоне инфекции COVID-19 сопровождается ухудшением прогноза (с повышением риска неблагоприятного исхода в 1,8–2,4 раза). В исследовании CORONADO пациенты с впервые диагностированным СД, определяемые как люди без диабета в анамнезе и имеющие HbA1c ≥6,5% в первые дни госпитализации, составляли только 2,8% популяции [20, 22].
Отдельное место в структуре СД при инфекции COVID-19 занимает глюкокортикоид-индуцированный диабет. До пандемии COVID-19 считалось, что в течение жизни около 1% лиц общей популяции принимают глюкокортикоиды, а среди лиц в возрасте 70–79 лет этот процент доходит до 2,5. Среди больных, получающих эти препараты, не менее ¼ нуждаются в их длительном (>6 месяцев) приеме. Надежные данные о частоте применения глюкокортикоидов на фоне пандемии пока отсутствуют, но несомненно, что доля лиц, получающих эти препараты, сейчас возросла (особенно после предоставления данных рандомизированного клинического исследования RECOVERY о благоприятном влиянии дексаметазона на прогноз у лиц с тяжелым течением COVID-19). Среди лиц с СД в целом глюкокортикоид-индуцированный диабет составляет около 2% случаев, хотя сейчас высказывается предположение о более высокой доле этого состояния в общей структуре СД. Доля лиц с глюкокортикоид-индуцированной гипергликемией среди больных, длительно принимающих эти лекарственные средства (например, с системными заболеваниями соединительной ткани), составляет 25–32%, а глюкокортикоид-индуцированного СД – 12–17%. Риск развития СД у больных, длительно получающих глюкокортикоиды, считается в 1,4–2,3 раза выше, чем у лиц, не получающих такого лечения [7, 18, 27].
Авторы статьи располагают собственными данными анализа частоты гипергликемии и СД у лиц с инфекцией CОVID-19 разной степени тяжести. На базе ЦГКБ № 1 Донецка и Дорожной клинической больницы станции Донецк в течение 20 месяцев оценивалось состояние углеводного обмена у пациентов с пневмонией COVID-19: всего 613 пациентов, среди них 285 мужчин и 328 женщин, средний возраст 57,6±6,3 лет. Среди больных с тяжелым течением этой инфекции, госпитализированных в реанимационные отделения и требовавших респираторной поддержки, доля лиц с гипергликемией составила 37,4%, при этом у 27,6% имел место СД. Частота как гипергликемии в целом (11,2%), так и СД (5,8%) оказалась значительно ниже в группе лиц со среднетяжелым течением CОVID-19, находившихся на лечении в терапевтических отделениях. При анализе данных наблюдения за больными после выписки отмечено, что среди пациентов, у которых в период пребывания в стационаре впервые выявлена гипергликемия, она сохранялась через 3 месяца в 65,8% и через 6 – в 55,2% случаев.
По нашим данным, факторами неблагоприятного прогноза течения СД при инфекции COVID-19 стали возраст, уровни HbA1с ≥8%, острая гипергликемия при поступлении в стационар ≥10,5 ммоль/л, а также наличие микрососудистых осложнений диабета; менее высокий риск осложнений в период госпитализации был ассоциирован с приемом ранее метформина, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) и ингибиторов натрийглюкозного ко-транспортера-2. Более продолжительное и тяжелое течение постковидного синдрома имело место у лиц старшего возраста (>65 лет) с неустойчивым контролем гликемии, наличием макрои/или микрососудистых осложнений СД; ниже риск оказался у больных, получавших метформин, ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2, а также длительно принимавших умеренные дозы статинов, в части случаев в сочетании с эзетимибом.
Сахароснижающие препараты могут влиять на патогенез и исходы инфекции COVID-19. В нескольких обсервационных исследованиях анализировалось влияние этих средств на течение COVID-19, однако интерпретация этих результатов должна быть осторожной, поскольку можно выделить только статистические ассоциации. На сегодняшний день проведено очень мало интервенционных исследований гипогликемических препаратов на пациентах с COVID-19. Ниже перечислены данные о возможностях применения разных классов сахароснижающих средств во время инфекции COVID-19. Метформин в экспериментальных исследованиях показал ряд потенциальных благоприятных эффектов при COVID-19. В анализе CORONADO использование данного препарата, применяемого для лечения СД2, было связано с более низкой смертностью в течение 28 дней. Эти результаты согласуются с недавно опубликованным обсервационным общенациональным исследованием в Англии, которое также показало более низкий риск смертности среди пациентов, получавших метформин, который считается достаточно безопасным для амбулаторных больных с нетяжелым течением этой инфекции. В связи с риском дегидратации и лактатацидоза у госпитализированных лиц с COVID-19 его следует применять с осторожностью, а больным, пребывающим в реанимационных отделениях, – не использовать (заменять на инсулин). При приеме требуется регулярный контроль уровней креатинина крови [28–30].
В ряде экспериментальных и эпидемиологических исследований продемонстрированы потенциальные позитивные биологические эффекты иДПП-4 при инфекции COVID-19, хотя благоприятное влияние на прогноз не доказано [4, 30]. Установлено, что дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) может действовать как ко-рецептор SARS-CoV-2 [16, 31]. В связи с потенциальным участием ДПП-4 в проникновении вируса предложена защитная роль иДПП-4. Однако результаты обсервационных анализов были противоречивыми в отношении связи между смертностью от COVID-19 и лечением иДПП-4. В ретроспективном исследовании случай– контроль, проведенном в Северной Италии, лечение ситаглиптином во время госпитализации было связано со снижением смертности и улучшением клинических исходов у таких пациентов [32]. В другой итальянской серии случаев описана связь между лечением иДПП-4 и статистически значимым снижением смертности; однако этот результат основан только на 11 пациентах (из которых один умер) [33]. Еще в одном исследовании лечение иДПП-4 связано с худшими результатами (показатели летальности не представлены) у 27 пациентов с СД2, получавших данные препараты, чем у 49, получавших другие сахароснижающие средства [34]. Тем не менее показано, что препараты этого класса хорошо переносятся даже при тяжелом течении инфекции. Поэтому их использование можно продолжать при COVID-19 различной степени тяжести. Необходимы более подробные исследования, чтобы полностью охарактеризовать роль иДПП4 для пациентов с COVID-19 и СД2. Показаны благоприятные биологические эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) при COVID-19.
Исследование DARE-19, проведенное на 1250 пациентах, госпитализированных по поводу COVID-19, с одним и более кардиометаболическим фактором риска (артериальная гипертензия, СД2, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность или хроническая болезнь почек) является единственным двойным рандомизированным плацебо-контролируемым клиническим исследованием, оценивавшим влияние дапаглифозина на исходы COVID-19 [35]. Рандомизация проводилась на прием дапаглифлозина 10 мг/сут или плацебо. В результате исследования не отмечено снижения риска развития респираторной, сердечно-сосудистой или почечной дисфункции и смертности на фоне дапаглифлозина, однако подтверждена его удовлетворительная переносимость. Данные DARE-19 позволяют достаточно уверенно использовать препараты иНГЛТ-2 при нетяжелом течении COVID-19, а у лиц с его средней тяжестью – с осторожностью. Из-за риска дегидратации, диабетического кетоацидоза и острого повреждения почек при тяжелом течении инфекции их не назначают [30, 35, 36].
В эпидемиологических исследованиях эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 на смертность при сочетании СД и COVID-19 оказывались нейтральными. При тяжелом течении COVID-19 их применение могут ограничивать снижение аппетита и желудочнокишечные побочные эффекты. В то же время могут быть благоприятными потенциальные противовоспалительные эффекты [17, 18, 30].
Препараты сульфонилмочевины при сочетании СД и COVID-19 изучены меньше других средств. В связи с риском развития гипогликемии даже при нетяжелом течении COVID-19 рекомендуют соблюдать особую осторожность. При среднетяжелом и тяжелом течениях этой инфекции прием препаратов сульфонилмочевины считают нежелательным [5, 18, 30].
Данные о применении тиазолидиндионов при COVID-19 также весьма ограниченны. Хотя потенциально они могут оказывать органопротекторные эффекты, их осторожное применение ограничивают лицам с нетяжелым течением COVID-19; они не используются при среднетяжелом и тяжелом течениях заболевания [5, 18, 30].
Препараты инсулина – ведущий класс сахароснижающих препаратов при тяжелом течении COVID-19 (внутривенное применение) для обеспечения адекватного контроля гликемии и снижения риска ацидоза. Во многих случаях потребность в инсулине может быть очень высокой, отражая негативное влияние «гипервоспаления» на инсулинорезистентность. Препараты инсулина также обладают противовоспалительными эффектами (снижая оксидативный и воспалительный стресс). Многие из больных, ранее получавших пероральные сахароснижающие препараты, в острой фазе COVID-19 будут нуждаться в переводе на инсулин, подкожное введение которого затем нужно будет продолжать и после перехода на амбулаторный режим лечения. Важные задачи – это адекватный подбор дозы инсулина, уменьшение риска развития гипогликемии, возможный возврат приема пероральных сахароснижающих средств [30, 36, 37].
Заключение
Пандемия COVID-19 является катастрофой для мирового здравоохранения. Сочетание одной медицинской пандемии (COVID-19) с другой медицинской эпидемией (СД) представляется серьезной угрозой для жизни человека. Врачам разных специальностей (терапевты, эндокринологи, инфекционисты и др.) сложно одновременно бороться с двумя или более заболеваниями, одно из которых инфекционное, вызванное новым вирусом. Лучшее понимание различных способов, которыми гликемический статус влияет на COVID-19, и наоборот, может помочь улучшить терапевтические результаты. Необходимы дальнейшие исследования в этой области для лучшего понимания возможных изменений генетической предрасположенности в разных популяциях, фундаментального патофизиологического механизма действия COVID-19 и диабета с последующим клиническим лечением.
Вклад авторов. Багрий А.Э.: создание дизайна рукописи, критический обзор материала, окончательное редактирование рукописи. Михайличенко Е.С.: сбор и анализ литературных данных. Могилевская К.Э.: сбор, анализ и подача клинико-лабораторных данных пациентов. Приколота А.В.: написание обзорной части и заключения рукописи.
Финансирование. Работа не имела спонсорской поддержки.
