Введение
Эндотелий представляет собой высокоактивную биологическую систему с уникальными сегментарными и органоспецифическими функциями. Он способен реагировать на физические и химические сигналы путем выработки широкого спектра факторов, которые регулируют сосудистый тонус, клеточную адгезию, тромборезистентность, пролиферацию гладкомышечных клеток и воспаление стенки сосуда [1]. Эндотелий играет непосредственную роль в балансе снабжения тканей кислородом и обеспечении метаболической потребности, а также участвует в ремоделировании сосудистой структуры и долгосрочной перфузии органов [2].
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) определяется как потеря или прио-бретение аберрантных клеточных функций, которые распространяют патологические процессы и приводят к нарушению сосудистого гомеостаза [3]. Исследования подтверждают наличие ЭД у детей с патологией почек [4, 5]. Известно, что при нарушении функции эндотелия снижается уровень оксида азота (NO), который участвует в регуляции нейронной связи, антимикробной активности, вентиляции, секреции гормонов, воспалении и иммунных реакциях, а также сосудистом тонусе [4, 6, 7].
ЭД при патологии почек
У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), перенесших трансплантацию почки, окислительный стресс в основном обусловлен ЭД, вызванной ингибированием синтеза NO [8]. Одним из факторов, инициирующих клиническую и патофизио-логическую фазы острой почечной недостаточности (ОПН), также является ЭД. Эндотелий способствует как возникновению ОПН, так и восстановлению после нее [9].
ЭД приводит к прогрессированию атеросклероза, который в свою очередь связан со снижением функции почек и риском сердечно-сосудистой патологии [6, 10]. J.A. García-Bello et al. (2021) в своем исследовании определяли факторы риска, связанные с ЭД, у детей в возрасте 2–16 лет с ХБП. Авторы продемонстрировали, что значительное изменение поток-опосредованного расширения (FMD – Flow Mediated Vasodilatation), который является маркером ЭД, отмечалось у 69 (52,7%) из 129 пациентов с ХБП и коррелировало с гипертриглицеридемией, воспалительными изменениями и низким уровytv интактного параттиреоидного гормона [4].
Процедура гемодиализа сама по себе вызывает дальнейшую ЭД у детей с терминальной почечной недостаточностью. M.R. Lilien et al. (2005) выявили, что у пациентов на диализе FMD составил 6,0±4,1%, в то время как у здоровых детей – 14,2±5,8% (р=0,002). Гемодиализ же вызывал дальнейшее снижение FMD до 1,8±2,7% (р=0,003) [11].
J. Klawitter et al. (2014) в своей работе провели целевой тандемный масс-спектрометрический анализ маркеров ЭД и окислительного стресса у пациентов старше 15 лет с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек (АДПБП). Авторы отметили, что пациенты с АДПБП даже при сохранной функции почек имели более высокие уровни маркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний и маркеров окислительного стресса по сравнению со здоровыми обследуемыми. Исследование демонстрирует, что ЭД и окислительный стресс проявляются у пациентов с АДПБП уже на ранних стадиях заболевания [12].
ЭД при патологии почек, связанной с воздействием SARS-CoV-2
Коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19), вызванная тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2), затронула миллионы жизней во всем мире. Рост заболеваемости COVID-19 наблюдается и в настоящее время [13]. Многие госпитализированные пациенты с COVID-19 страдают поражением почек в виде протеинурии, гематурии или ОПН, которая особенно распространена среди тяжелых и критических пациентов с COVID-19 и cлужит предиктором смертности [14, 15].
Центральной особенностью COVID-19 считается ЭД. Об этом свидетельствует критическая роль эндотелия сосудов в воспалении – ключевом факторе нарушения регуляции цитокинов при SARS-CoV-2, а также множественных сердечно-сосудистых патологиях. Кроме того, протромботический фенотип и диссеминированное внутрисосудистое свертывание, наблюдаемые при COVID-19, указывают на ЭД, которая усиливает тромбоз за счет снижения целостности эндотелия, что приводит к обнажению протромботического субэндотелиального материала, захвату тромбоцитов и регуляции каскадов свертывания крови, активации тромбина и продукции фибрина [16].
Патофизиология ЭД при патологии почек, связанной с SARS-COV-2
Важную роль в патогенезе SARS-CoV-2 играют лейкоциты. В результате системной воспалительной реакции при COVID-19 эндотелий подвергается непосредственному воздействию провоспалительных цитокинов, что приводит к стимуляции рекрутирования лейкоцитов и воспаления [17]. Данный процесс может приводить к гибели эндотелиальных клеток (ЭК), что способствует повышению проницаемости сосудов и повреждению органов-мишеней. Эндотелий представляет собой значительный источник провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1 и -6), которые характеризуют цитокиновый шторм при COVID-19 [18, 19].
При ЭД изменяются тромботические и коагулянтные свойства эндотелия [16, 17]. В частности, сниженная антиагрегационная продукция простациклина из ЭК и повышенный проагрегационный синтез тромбоксана из активированных тромбоцитов смещают гомеостатическую ситуацию в сторону протромботического и провоспалительного фенотипа. При некоторых воспалительных состояниях ЭК экспрессируют на своей поверхности рецепторы адгезии.
В этих условиях поддерживается рекрутирование и активация тромбоцитов в интактных эндотелиальных монослоях [16]. В свою очередь таких трехклеточных агрегатов (ЭК-тромбоциты-лейкоциты) на стенках мелких сосудов будет достаточно, чтобы вызвать потерю микрососудистой перфузии в органах. Следует подчеркнуть, что внутрисосудистый тромбоз и коагуляция могут дополнительно вредить эндотелий и способствовать эндотелиальному воспалению и ЭД [16, 17].
Повреждение и дисфункция эндотелия могут быть результатом прямого инфицирования SARS-CoV-2, например, путем индуцирования внутриклеточного окислительного стресса [20], а также за счет глубокой системной воспалительной реакции. Ввиду потенциальной связи COVID-19 с повреждением эндотелия представляется вероятным, что пациенты с ранее существовавшей ЭД подвержены более тяжелому течению заболевания с учетом решающей роли ЭК в сосудистом гомеостазе и перфузии органов. Кроме того, системный эндотелиит может объяснять поражение органов-мишеней при тяжелом течении COVID-19 [21].
Сосудистые ЭК играют критическую роль в сосудистом гомеостазе и системе свертывания крови. Большинство сердечно-сосудистых факторов риска действительно вызывают снижение эндотелиальной продукции вазорелаксирующих и антитромботических медиаторов и одновременное увеличение образования сократительных и протромботических факторов [22, 23].
G. Goshua et al. (2020) продемонстрировали значительное повышение уровня маркеров активации как эндотелия, так и тромбоцитов у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с контрольной группой [24]. В свою очередь обширный микротромбоз, вызванный и усугубленный ЭД, может объяснить значительное повышение уровня D-димеров и тромбоцитопению при тяжелом течении COVID-19 [25].
Имеющиеся данные подтверждают ряд потенциальных патофизиологических путей развития ОПН в контексте инфекции SARS-CoV-2 [26]. Одним из таких механизмов является экспрессия ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2) эндотелиальными, тубулярными эпителиальными клетками и подоцитами, что делает почки мишенью для инфекции SARS-CoV-2 [27]. В качестве еще одного механизма ОПН при инфекции SARS-CoV-2 рассматривается и прямое инфицирование клеток почек вирусом [28]. Эндотелий, инфицированный SARS-CoV-2, связан с апоптозом ЭК, что указывает еще на один возможный механизм, посредством которого эндотелий при COVID-19 может стать дисфункциональным [29].
Воспаление тканей и местная инфильтрация иммунными клетками неоднократно наблюдались и могут играть критическую роль в повреждении почек, равно как и повреждение эндотелия и микрососудистые тромбы [26]. В проведенных исследованиях неоднократно сообщалось о системном тромбозе микро- и макрососудов в органах, включая почки, при COVID-19 [30]. Принято считать, что многие критические заболевания связаны с микрососудистыми и эндотелиальными повреждениями. Однако SARS-CoV-2 специфически влияет на эндотелий [29], усугубляя его дисфункцию, что приводит к различным системным осложнениям.
Воспаление микрососудов способно вызывать активацию эндотелия, что приводит к вазодилатации, повышению проницаемости сосудов и протромботическим состояниям [31]. Активация комплемента, о чем свидетельствуют повышенные уровни циркулирующих растворимых компонентов комплемента C5b-9 и C5a, а также тканевое отложение C5b-9 и C4d в тканях легких и почек [32], способствуют воспалению и коагуляции при COVID-19 [26]. Высвобождение из клеток, подвергшихся некрозу, связанных с повреждением молекулярных паттернов, приводит к дополнительному повреждению эндотелия при COVID-19 [33].
Воспалительная реакция при COVID-19 активирует ренин-ангио-тензиновую систему (РАС) либо напрямую за счет повышения уровня ангиотензина I, либо косвенно за счет снижения поверхностной экспрессии АПФ2 [21]. АПФ2 отвечает за гидролиз ангиотензина II в сосудорасширяющий ангиотензин [25], тем самым уравновешивая активацию РАС [21]. Возбуждение рецептора ангиотензина II типа 1 наряду с прямым заражением ЭК вирусом [25] увеличивает количество активных форм кислорода и стимулирует ядерный фактор каппа-В, который инактивирует NO и снижает его продукцию [34].
Белок S коронавирусов опосредует проникновение вируса в клетки-мишени. Вход вируса зависит от физического взаимодействия поверхностной единицы S1 белка S с рецептором клетки-хозяина, что облегчает прикрепление вируса к поверхности клеток-мишеней. SARS-CoV-2 задействует АПФ2 в качестве основного рецептора, следовательно, COVID-19 может вызывать снижение биодоступности АПФ2 из-за эндосомального/лизосомного процессинга [16].
Следует отметить, что повышенные уровни плазменных биомаркеров эндотелиального повреждения (растворимого E- и P-селектина, молекулы межклеточной адгезии 1-го типа – sICAM1, антигена фактора фон Виллебранда) и активации тромбоцитов (растворимый тромбомодулин) связаны с плохим прогнозом заболевания [24].
Активация тромбоцитов играет большую роль в патофизиологии ОПН при COVID-19 [35]. Исследования in vitro подтверждают, что циркулирующие протромботические аутоантитела являются движущей силой активации ЭК, способствуя тромбовоспалительным эффектам, наблюдаемым при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 часто возникают осложнения, связанные с хронической ЭД, такие как гипертония или сахарный диабет, которые сами по себе вызваны снижением активности эндотелиальной синтазы NO и биодоступности NO – основного сосудорасширяющего и антитромботического фактора [26].
Важную роль в поддержании целостности эндотелия играют перициты – многофункциональные пристеночные клетки микроциркуляторного русла [36]. Перициты, выступая в качестве непосредственной мишени для инфекции SARS-CoV-2, могут играть решающую роль в микрососудистой дисфункции и коагулопатии. Предполагается, что проницаемый эндотелиальный барьер, наблюдаемый при гипертонии, диабете и ожирении, которые являются сопутствующими факторами в тяжелых случаях COVID-19, позволяет вирусу достигать перицитов [16].
Заключение
ЭД, наблюдаемая у детей с патологией почек, в т.ч. при COVID-19, может нарушать перфузию органов и вызывать прокоагуляционное состояние, приводящее к макро- и микроваскулярным тромботическим событиям. Перспективен поиск потенциальных путей сохранения эндотелиальной функции при патологии почек с целью ослабления их прогрессирующего повреждения.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы: «Эндотелиальная дисфункция и нарушение почечного кровотока у детей в постковидном периоде».
