Обоснование
Фенилкетонурия (ФКУ) – заболевание, входящее в группу наследственных болезней обмена с аутосомно-рецессивным типом наследования. Несмотря на то что в настоящее время заболевание диагностируется в первые дни жизни благодаря раннему массовому скринингу новорожденных, а больные при соответствующей терапии имеют высокий уровень жизни, ФКУ включена в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к уменьшению продолжительности жизни граждан или их инвалидности [1].
В основе патогенеза ФКУ лежит токсический эффект гиперфенилаланинемии на структуры центральной нервной системы (ЦНС), развивающейся в результате дефицита 4-фенилаланингидроксилазы, что связано с мутацией гена фенилаланингидроксилазы на длинном плече хромосомы 12.
Нарушение гидроксилирования фенилаланина с образованием тирозина приводит не только к накоплению производных фенилаланина (фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата), но и к снижению уровня тирозина, который является предшественником катехоламинов, дофамина, гормонов щитовидной железы, меланина [2, 3].
Единственным патогенетическим лечением фенилкетонурии на данный момент остается специализированная диета с исключением продуктов с содержанием фенилаланина. Следование диете на протяжении формирования и дифференцировки ЦНС является основой полноценной жизни человека с ФКУ во взрослом возрасте. С учетом индивидуальных показаний рацион питания пациентов, страдающих ФКУ, постепенно расширяют и многие больные во взрослом возрасте не соблюдают диеты вовсе [4, 5].
Успех терапии ФКУ не только повышает уровень и продолжительность жизни больных ФКУ, но и поддерживает на должном уровне репродуктивную функцию женщин. Несмотря на возможность рождения ребенка с ФКУ, отношение к деторождению многих женщин не зависит от состояния его здоровья [6]. Но кроме вероятности наследования ФКУ существует опасность рождения ребенка с врожденными пороками на фоне гиперфенилаланинемии матери.
Синдром «материнская ФКУ» развивается у детей, матери которых в период прегравидарной подготовки и в период беременности не соблюдали гипофенилаланиновой диеты. Избыток фенилаланина в крови плода, концентрация которого превышает таковую в крови матери почти в 2 раза, приводит к задержке внутриутробного развития, рождению детей с врожденными пороками сердца, микроцефалией, дисморфиями лица и тяжелым интеллектуальным расстройствам у ребенка [1, 7].
Представлены клинические случаи рождения двух детей в одной семье с микроцефалией на фоне материнской ФКУ, являющихся воспитанниками Дома ребенка Астрахани. Девочки поступили из асоциальной семьи.
Клинический случай 1
Девочка А. 5 лет 2 месяцев. Диагноз: «микроцефалия. Умеренная задержка статикомоторного развития». Диагноз сопутствующий: «левосторонний врожденный вывих бедра. Состояние после вправления. Приводящая контрактура тазобедренных суставов. Расходящееся содружественное альтернирующее косоглазие. Аденоидные вегетации. Плоско-вальгусные стопы. Малая аномалия развития сердца. Дополнительная хорда левого желудочка. Недостаточность кровообращения 0-степени. Дисметаболическая нефропатия».
Из анамнеза известно, что ребенок рожден от 1-й беременности, роды 1-е, преждевременные, на 33-й неделе гестации. Беременность протекала на фоне хронической гипоксии плода, гестоза 1-й и 2-й половин беременности, кондиломатоза. Масса тела при рождении – 1990 г., рост – 45 см, окружность головы – 27 см, оценка по Апгар – 7/7 баллов. Параметры при рождении – масса тела и рост соответствуют гестационному возрасту, чего нельзя сказать об окружности головы, которая ниже 3-го центеля для данного гестационного возраста. С рождения на искусственном вскармливании. Аллергический анамнез спокойный. Наследственный анамнез отягощен. Мать больна ФКУ, не лечилась. Отец болен туберкулезом. Показатели фенилаланина в крови матери на момент рождения ребенка – 20,5 мг/дл, значительно превышают норму (референсные значения – 0–2 мг/дл).
После рождения с матерью проведена профилактическая беседа, объяснены причины рождения ребенка с врожденными пороками развития, разъяснены способы профилактики эмбрио- и фетопатий при последующей беременности, методы контроля фенилаланина в крови и необходимость соблюдения гипофенилаланиновой диеты.
С момента рождения ребенок перенес гипоксически-геморрагическое поражение ЦНС; выявлены синдром гипервозбудимости, ранняя анемия недоношенных, преретинопатия недоношенных, малая аномалия развития сердца, открытое овальное окно, приводящая контрактура тазобедренных суставов, пяточные стопы, острая вирусная инфекция верхних дыхательных путей.
Объективно. Состояние средней тяжести. Сознание ясное. Менингознаки отрицательные. Общий эмоциональный фон положительный. Выполняет простые инструкции. Запас знаний и представлений об окружающем мире ниже возрастной нормы. Речи нет. Физическое развитие среднее, гармоничное (рост – 104,9 см, масса тела – 17,3 кг, окружность головы – 47 см). Окружность головы для возраста 5 лет должна составлять 51 см. Мышечный тонус конечностей умеренно повышен в сгибательных группах. Самостоятельно ходит, бегает с широкой опорой. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки физиологической окраски, обычной влажности, чистые. Зев спокойный. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Носовое дыхание свободное, отделяемого из носа нет. Дыхание без участия вспомогательной мускулатуры. Перкуторно над легкими ясный легочный звук. Аускультативно в легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Частота дыхательных движений (ЧДД) – 26 в минуту. SpO2 – 99–98%. Область сердца визуально не изменена. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Тоны сердца ясные, ритмичные. Частота сердечный сокращений (ЧСС) – 120 уд./мин. Артериальное давление (АД) на руках – 85/50 мм рт.ст. Аппетит сохранен. Зубы молочные – 10/10. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации, не вздут, не напряжен. Печень не увеличена, селезенка не пальпируется. Симптомов раздражения брюшины не выявлено. Стул регулярный, оформленный, без патологических примесей. Мочеполовая система развита по женскому типу, правильно. Почки не пальпируются. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Функции тазовых органов не контролирует.
Данные лабораторных исследований общего анализа крови и мочи соответствуют возрастным нормам. При проведении биохимического анализа крови не выявлено отклонений от реферативных данных.
Ребенку были проведены инструментальные исследования. По результатам электрокардиограммы (ЭКГ) патологии не выявлено. Эхо-кардиоскопия (Эхо-КС): малая аномалия развития сердца, дополнительная хорда левого желудочка. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости почек патологии не выявлено.
Ребенок осмотрен узкими специалистами. По результатам осмотра ортопеда выставлен диагноз «приводящая контрактура тазобедренных суставов. Плоско-вальгусные стопы», отоларинголога: «аденоидные вегетации», офтальмолога: «расходящееся содружественное альтернирующее косоглазие». По заключению хирурга, гинеколога и стоматолога отклонений в состоянии здоровья ребенка не обнаружено.
Клинический случай 2
Девочка Т. 6 месяцев. Диагноз: «задержка внутриутробного развития, диспластический вариант. Гипоксически-геморрагическое поражение ЦНС, синдром гипервозбудимости. Микроцефалия». Диагноз сопутствующий: «малая аномалия развития сердца. Открытое овальное окно. Эктопическая хорда в полости левого желудочка. Сердечная недостаточность 0-степени».
Из анамнеза известно, что ребенок рожден от 6-й беременности, роды 6-е срочные, на 35-й недели гестации. Беременность протекала на фоне анемии, хронической плацентарной недостаточности. Масса тела при рождении – 2480 г, рост – 46 см, окружность головы – 30 см, оценка по Апгар – 8/9 баллов. Параметры при рождении – масса тела и рост соответствуют гестационному возрасту, чего нельзя сказать об окружности головы, соответствующей 5–10-му центелю для данного гестационного возраста. С рождения на искусственном вскармливании. Аллергический анамнез спокойный. Наследственный анамнез отягощен. Мать больна ФКУ, не лечилась. Отец болен туберкулезом.
Ребенок перенес задержку внутриутробного развития (диспластический вариант), малую аномалию развития сердца (эктопическая хорда в полости левого желудочка), острую респираторную инфекцию верхних дыхательных путей, кандидоз слизистой оболочки полости рта.
Объективно. Состояние средней тяжести. Сознание ясное. Менингознаки отрицательные. В психомоторном и речевом развитии отмечается задержка на 3–4 эпикризных срока. Гуления нет. Игрушку удерживает в руке непродолжительное время. Слуховые и зрительные реакции сохранены. Физическое развитие низкое, гармоничное (рост – 60 см, масса тела – 5,72 кг, окружность головы – 37,2 см). Окружность головы ниже 3-го центеля, что говорит о задержке темпов роста окружности головы. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки физиологической окраски, обычной влажности, чистые. Зев спокойный. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Носовое дыхание свободное, отделяемого из носа нет. Дыхание без участия вспомогательной мускулатуры. Перкуторно над легкими ясный легочный звук. Аускультативно в легких дыхание пуэрильное, хрипы не выслушиваются. ЧДД – 32 в минуту. SpO2 – 99%. Область сердца визуально не изменена. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Тоны сердца громкие, ритмичные, короткий систолический шум на верхушке. ЧСС – 135 уд./мин. АД на руках – 85/50 мм рт.ст. Аппетит сохранен. Зубы молочные 0/0. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации, не вздут, не напряжен. Печень не увеличена, селезенка не пальпируется. Симптомов раздражения брюшины не выявлено. Стул регулярный, кашицео-бразный, без патологических примесей. Мочеполовая система развита по женскому типу, правильно. Почки не пальпируются. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Данные лабораторных исследований общего анализа крови и мочи соответствуют возрастным нормам. При проведении биохимического анализа крови выявлены отклонения от реферативных данных (общий билирубин – 103,3 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза – 37 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза – 55 ЕД/л). Для уточнения причин повышенного уровня билирубина намечен план лабораторно-инструментального обследования.
Кровь на ВИЧ – отрицательный результат. Кровь на HBS-Ag – отрицательный результат. Кровь на HCV – отрицательный результат. Кровь на RW– отрицательный результат.
Ребенку проведены инструментальные исследования. По результатам ЭКГ: ритм синусовый, дыхательная аритмия. Электрическая ось сердца нормальная. Эхо-КС: малая аномалия развития сердца, открытое овальное окно 1,0 мм. Сброс лево-правый. Эктопическая хорда в полости левого желудочка. Удлиненный евстахиев клапан.
При УЗИ органов брюшной полости – печень несколько увеличена, структура однородная, эхогенность нормальная, селезенка увеличена. УЗИ почек – патологии не выявлено, УЗИ тазобедренных суставов –незрелости.
При проведении нейросонографии патологических изменений не выявлено. Электроэнцефалогафия: локальной и пароксизмальной активности не выявлено.
Ребенок осмотрен узкими специалистами. По результатам осмотра невролога выставлен диагноз «последствия перинатального поражения ЦНС. Нарушение моторного развития. Микроцефалия»; кардиолога: «малая аномалия развития сердца. Открытое овальное окно. Сердечная недостаточность 0-степени», генетика: «Врожденный порок развития ЦНС. Микроцефалия, обусловленная нелеченой ФКУ у матери». По заключению хирурга, травматолога-ортопеда, отоларинголога, гинеколога и офтальмолога отклонений в состоянии здоровья ребенка не обнаружено.
Обсуждение
На современном этапе прогноз ФКУ для жизни при своевременной диагностике и диетотерапии благоприятный. Рождение детей у женщин, страдающих ФКУ, сопровождается риском эмбриопатий только при нарушении гипофенилаланиновой диеты. Согласно результатам исследований, с высоким уровнем фенилаланина в крови больше всего коррелирует вероятность развития микроцефалии у ребенка. Причем риск развития микроцефалии возрастает с повышением концентрации в крови фенилаланина. Исследования K.M. Matalon и соавт. (2003) показывают, что риск развития микроцефалии у женщин, концентрация фенилаланина в крови которых находится в диапазоне 4–6 мг% на 8 неделях беременности, составляет 6%, в то время как концентрация фенилаланина более 15 мг% повышает риск до 85% [8].
К подобному заключению пришли в своих исследованиях Y. Yıldız, H.S. Sivri (2019), проведя анализ исходов 71 беременности женщин, страдающих ФКУ. Микроцефалия в 100% случаев встречалась в отсутствие контроля и поддержания концентрации фенилаланина на должном уровне в период беременности. При этом умственная отсталость наблюдалась в 91% случаев и лицевые дисморфии – в 73 против 23% у женщин, находившихся на диетотерапии. Кроме того, авторы отмечают повышение уровня фенилаланина в крови на 6–14-й неделях беременности даже на фоне терапии, что указывает на необходимость более тщательного метаболического контроля в тот период [9].
Стоит отметить, что исследователи сходятся во мнении о высокой эффективности гипофенилаланиновой диеты в период прегравидарной подготовки и на протяжении всего периода беременности [10–15]. Однако актуальной проблемой остается то, что на общее состояние матери, страдающей ФКУ, и будущее здоровье ее ребенка несомненно влияет ряд факторов, способные приводить к нарушению диеты. К таким факторам можно отнести подход к выбору продуктов питания женщиной (религиозные, политические, социально-экономические и иные индивидуальные причины), низкая осведомленность о ФКУ и последствиях несоблюдения диеты для будущего ребенка, образ жизни и социальный статус матери, метаболический контроль и эпигенетика [11].
Заключение
Приведенные клинические случаи подтверждают высокую вероятность рождения детей с микроцефалией в отсутствие метаболического контроля матерей с ФКУ. При этом ключевую роль в данном случае сыграли асоциальный образ жизни матери и социально-экономический фактор, ставшие причиной рождения второго ребенка с такой же патологией, несмотря на то что врачами были разъяснены причины рождения ребенка с микроцефалией в первую беременность, проведена профилактическая беседа и даны рекомендации. Это привело к отсутствию должного метаболического контроля и терапии в период подготовки и протекания беременности. Сведения о состоянии здоровья других детей в данной семье нет.
Таким образом, решение проблемы синдрома материнской ФКУ требует комплексного подхода, затрагивающего все сферы жизни больных ФКУ. Социальная поддержка, распространение знаний о ФКУ, прегравидарном скрининге, причинах и последствиях нарушения диетотерапии при ФКУ среди не только больных, но широкого круга населения являются факторами, способствующими повышению качества диагностики и лечения.
Вклад авторов. А.А. Антонова, О.А. Иноземцова – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала. А.А. Антонова, Г.А. Яманова – написание текста. О.А. Иноземцова, Н.В. Петрова – редактирование.
