Введение
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2), или глифлозины, представляют собой новый класс инсулиннезависимых сахароснижающих средств для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2).
В настоящее время разработан ряд препаратов данного нового класса, специфически ингибирующих НГЛТ-2 (табл. 1).
Активное изучение фармакологических и терапевтических эффектов препаратов класса иНГЛТ-2 способствовало расширению рекомендаций по их применению не только при СД, но и при ряде других заболеваний. В настоящее время изучены положительные метаболические, сердечно-сосудистые и почечные эффекты. Исследования свойств и возможных показаний к применению данного класса препаратов продолжаются.
Механизм действия
Фармакологическое ингибирование натрий-глюкозного или натрий-глюкозо-связанного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) уменьшают гипергликемию за счет снижения почечного порога глюкозы и тем самым увеличения экскреции глюкозы с мочой (глюкозурии).
Белок НГЛТ-2 представляет собой высокопроизводительный, низкоаффинный переносчик глюкозы, связанный с натрием, расположенный преимущественно в апикальной мембране сегмента S1 проксимальных канальцев почки, где он отвечает за ~90% реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата. Остальные 10% реабсорбции глюкозы в почках опосредуются белком НГЛТ-1, высокоаффинным рецептором низкой емкости, экспрессируемым в сегменте S3 проксимальных почечных канальцев [1, 2].
иНГЛТ-2 представляют высокоселективные препараты в отношении НГЛТ-2 (табл. 2). Среди различных иНГЛТ-2 эмпаглифлозин и эртуглифлозин обладают самой высокой селективностью в отношении НГЛТ-2 по сравнению с НГЛТ-1 (более чем в 2000 раз) по сравнению с дапаглифлозином и канаглифлозином [3].
иНГЛТ-2 эффективно снижают уровень глюкозы в крови за счет увеличения глюкозурии. Ингибирование НГЛТ-2 блокирует реабсорбцию глюкозы в проксимальных извитых канальцах почек, снижая почечный порог глюкозы и увеличивая экскрецию глюкозы с мочой, что снижает уровни глюкозы в плазме и гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с гипергликемией [1, 2].
Нормальный почечный порог реабсорбции глюкозы соответствует концентрации глюкозы в сыворотке 180 мг/дл (10 ммоль/л). У пациентов с СД2 этот порог может увеличиваться, а экспрессия НГЛТ-2 может повышаться, вызывая неадаптивную реакцию, которая усугубляет гипергликемию. При этом избирательное ингибирование НГЛТ-2 может снижать этот порог до 40 мг/дл (2,2 ммоль/л) [4]. Все иНГЛТ-2 вызывают дозозависимую глюкозурию. Однако максимальное количество глюкозы, выделяемой с мочой, намного ниже, чем количество, поглощаемое НГЛТ-2 людьми с нормальной толерантностью к глюкозе, и не превышает 35–40% от фильтрованной нагрузки глюкозой. Это связано с тем, что на фоне ингибирования НГЛТ-2 по увеличению глюкозурии эффект частично компенсируется компенсаторной реабсорбцией глюкозы за счет НГЛТ-1 [4].
Механизм действия иНГЛТ-2 по обеспечению глюкозурии зависит от уровня глюкозы в крови и происходит без стимуляции высвобождения инсулина. Поэтому вероятность гипогликемии минимальна. Поскольку механизм действия зависит от нормальной функции клубочков и канальцев почек, эффективность иНГЛТ-2 снижается у лиц с почечной недостаточностью.
Фармакодинамика и клинические эффекты
За последнее десятилетие был выявлен широкий спектр эффектов иНГЛТ-2 наряду с основным механизмом первичного ингибирования реабсорбции глюкозы в почках, ряд вторичных полезных последствий для метаболизма, сердечно-сосудистой системы и почек, которые относят к плейотропным эффектам (табл. 3) [5, 6]. иНГЛТ-2 оказывают влияние не только на ожирение, контроль артериального давления (АД), функцию почек, но и на кардиоренальную защиту, снижение сердечно-сосудистых исходов и выживаемость пациентов с СД и без анамнеза диабета.
Метаболические эффекты
Влияние на гипергликемию. В многочисленных клинических исследованиях пациентов с СД2 продемонстрировано, что иНГЛТ-2 снижают концентрацию HbA1c на 7–10 ммоль/л (0,6–0,9%) и глюкозы в плазме натощак, улучшая контроль гликемии. Это снижает глюкозотоксичность и приводит к улучшению функции β-клеток поджелудочной железы, к снижению резистентности к инсулину. иНГЛТ-2 назначали пациентам с СД2 в качестве монотерапии или в дополнение к другим сахароснижающим препаратам, включая инсулин.
В первом мета-анализе 25 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ; 2013) с участием 11 152 пациентов с СД в группах с применением иНГЛТ-2 (дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин, ипраголифлозин) снижение уровня HbA1c составляло -0,455% через 12 недель, -0,512% через 24–26, -0,575% через 48–52 недели по сравнению с плацебо/активный контроль (p<0,0001) [7]. Аналогичные результаты были получены в другом мета-анализе 34 РКИ с участием 9154 пациентов по 3 препаратам иНГЛТ-2 (дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин), и снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо составило -0,69% (р=0,015) с наибольшим эффектом у канаглифлозина (Δ 0,85%) [8].
В сетевом мета-анализе 38 (n=23 997) исследований проводилось сравнение 3 препаратов иНГЛТ-2 по влиянию на уровни HbA1c и глюкозы в плазме натощак [9]. Длительность РКИ составляла от 24 до 208 недель, сравнение проводилось с плацебо (табл. 4). Сравнение иНГЛТ-2 показало большее снижение уровней HbA1c и глюкозы в плазме натощак при приеме канаглифлозина в дозе 300 мг по сравнению со всеми другими препаратами в разных дозах.
По сравнению с другими пероральными сахароснижающими препаратами иНГЛТ-2 продемонстрировали не меньшую эффективность наряду с дополнительными метаболическими преимуществами. По данным мета-анализов сравнительных исследований, продолжительностью до 2 лет иНГЛТ-2 оказывали сопоставимое гипогликемическое действие с метформином и небольшое превосходство по эффективности над производными сульфонилмочевины или ситаглиптином [4, 8, 9]. Более того, при добавлении к другим гипогликемическим препаратам (как к пероральным препаратам, так и к инсулину) иНГЛТ-2 показали дополнительное улучшение контроля уровня глюкозы.
Снижение массы тела. Увеличение массы тела является серьезной проблемой при использовании доступных в настоящее время противодиабетических препаратов, включая производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и инсулин. Применение иНГЛТ-2 связано с ежедневными потерями глюкозы с мочой в размере ~60–80 г, что соответствует 240–320 кал/сут. Если этот дефицит калорий не компенсируется увеличением потребления калорий, это приведет к отрицательному энергетическому балансу и будет способствовать потере массы тела.
В клинических исследованиях у пациентов с СД после 12–24 недель терапии иНГЛТ-2 наблюдалось снижение массы тела на 2–3 кг, преимущественно за счет снижения массы жировой ткани [3].
В мета-анализе 25 РКИ (2013) в группах с применением иНГЛТ-2 снижение индекса массы тела составляло -0,695 кг/м2 через 12 недель, -1,094 кг/м2 через 24–26, -0,984 кг/м2 через 48–52 недели по сравнению с плацебо/активный контроль (p<0,0001) (табл. 4) [9].
В другом мета-анализе 43 РКИ (n=22 528), по оценке метаболических эффектов иНГЛТ-2, показано средневзвешенное снижение массы тела на 1,88 кг [10]. По отдельным препаратам: канаглифлозин -1,70 кг, дапаглифлозин -1,05 кг, эмпаглифлозин -1,46 кг. Снижение массы тела сопровождалось уменьшением объема талии в среднем на 2,89 см, в т.ч. для канаглифлозина на 3,68 см, для дапаглифлозина на 0,17 см для эмпаглифлозина на 3,08 см.
С учетом благоприятного влияния НГЛТ-2 на массу тела они могут быть особенно полезными для пациентов с СД с избыточной массой тела или ожирением.
Влияние на липиды. иНГЛТ-2 оказывают модулирующее влияние на метаболизм липидов, действуя на разных клеточных уровнях, регулируя синтез и транспортировку липидов. иНГЛТ-2 активируют липопротеинлипазу и могут увеличивать сжигание жира и липолиз, уменьшают накопление липидов в висцеральном жире, но при этом незначительно повышают уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (ОХ) [11, 12]. В ряде мета-анализов РКИ показано, что применение иНГЛТ-2 способствует снижению уровня триглицеридов (ТГ) сыворотки, но умеренно повышает содержание ОХ и ЛПНП [8, 10, 13, 14]. Вместе с тем применение иНГЛТ-2 способствует повышению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). По данным наиболее крупного мета-анализа 60 РКИ (n=143 130), подтверждено разнонаправленное влияние иНГЛТ-2 на липидный спектр (табл. 5) [15].
Кроме того, иНГЛТ-2 активируют PPAR-рецепторы, способствующие поглощению, использованию и окислению свободных жирных кислот. иНГЛТ-2 влияют на β-окисление и транспортировку молекул липидов в клетках, способствуют кетогенезу [11, 12]. Эти благоприятные изменения в липидном обмене могут противодействовать общему увеличению уровня ЛПНП.
Влияние на гематокрит. В исследованиях иНГЛТ-2 выявлено влияние на гематокрит, гемоглобин и эритропоэтин. Терапия иНГЛТ-2 связана с умеренным повышением уровня гематокрита (2–4%), причем динамика уровня гематокрита не связана с начальным изменением объема мочи, и повышение гематокрита нельзя объяснить только гемоконцентрацией, возникающей в результате диуреза. иНГЛТ-2 снижают потребление АТФ насосом Na+/K+ и облегчают метаболический стресс в эпителиальных клетках проксимальных канальцев, тем самым уменьшают гипоксию вокруг проксимальных канальцев. Данный процесс может способствовать реверсии трансформации фиброгенных миофибробластов в фибробласты, продуцирующие эритропоэтин, что приводит к усилению кроветворения и повышению числа ретикулоцитов, уровней гемоглобина и гематокрита. Считается, что улучшение гематокрита основано на уменьшении почечного стресса и подавлении развития нефропатии и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) [16].
В двух мета-анализах изучалось влияние иНГЛТ-2 на гематокрит.
В одном мета-анализе 40 РКИ (n=21 050) иНГЛТ-2 приводили к значительному повышению уровня гематокрита по сравнению с плацебо [на 2,67% (р<0,001)] [17]. В другом мета-анализе 78 РКИ (n=39 996) на фоне терапии иНГЛТ-2 повышался уровень гематокрита и гемоглобина по сравнению с контролем на 2,27% и 6,20 г/л соответственно (р<0,0001) [18]. Не получено данных о дозозависимости влияния препаратов класса иНГЛТ-2 на гемоглобин (табл. 6). В трех РКИ (n=216) представлены данные по динамике уровня эритропоэтина и показатель также был значимо выше в группе иНГЛТ-2, чем в контрольной группе (Δ 2,55 МЕ/л; р=0,004). Дополнительный анализ влияния иНГЛТ-2 в зависимости от длительности терапии показал, что увеличение среднего изменения уровня гематокрита может сохраняться или даже слегка увеличиваться при длительной терапии.
Полагают, что влияние иНГЛТ-2 на гематокрит является важным плейотропным действием и участвует в реализации кардио- и ренопротекторного эффектов. Повышение уровня гематокрита также может быть тесно связано с устранением симпатической гиперактивности, что приводит к снижению сердечно-сосудистой смертности и риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Таким образом, повышение уровня гематокрита после начала терапии иНГЛТ-2 у пациентов с СД можно рассматривать как суррогатный маркер снижения метаболического стресса в проксимальных канальцах или ткани почки [16].
Сердечно-сосудистые эффекты
Влияние на АД. Данные многочисленных РКИ применения иНГЛТ-2 пациентами с СД продемонстрировали клинически значимое снижение как САД, так и ДАД, оцененное с помощью офисных измерений в сидячем положении и суточного амбулаторного мониторинга АД (СМАД). Во всех исследованиях иНГЛТ-2 постоянным результатом было снижение САД/ДАД на 4–5/2–3 мм рт.ст. [3].
Мета-анализ 27 РКИ (n=12 960) оценивал способность иНГЛТ-2 снижать уровень АД и включал канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, ипраглифлозин в разных дозах [19]. По сравнению с контролем иНГЛТ-2 статистически достоверно снижали САД (средневзвешенная разница -4 мм рт.ст.) и ДАД (средневзвешенная разница -1,6 мм рт.ст.) (табл. 7). Канаглифлозин показал достоверную зависимость «доза-эффект» от уровня САД: каждые дополнительные 100 мг препарата приводили к снижению САД примерно на -0,87 мм рт.ст. (р=0,008). Никакой значимой связи между снижением САД и ДАД и изменением частоты сердечных сокращений на фоне иНГЛТ-2 не выявлено.
В другом мета-анализе 6 РКИ (n=2098) оценивались изменения показателей СМАД на фоне применения иНГЛТ-2, включая канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин [20]. Использование иНГЛТ-2 было связано со статистически значимым снижением 24-часовых САД и ДАД (-3,76 и -1,83 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо. Отмечено более значимое снижение АД в дневное время по сравнению с ночным: снижение дневного САД и ДАД составило -4,34 и -2,09 мм рт.ст., снижение ночного САД и ДАД -2,61 и -1,49 мм рт.ст. соответственно, что характеризует сохранение циркадного ритма АД и сопровождается различиями в симпатическом тонусе и циркадными ритмами функции почек. Не было выявлено существенной разницы между отдельными препаратами иНГЛТ-2 (табл. 7).
В объединенном мета-анализе 10 РКИ проводилась оценка влияния иНГЛТ-2 на АД и 24-часовое АД и показано снижение офисного и суточного САД на -4,53 и -5,06 мм рт.ст. (р<0,05) соответственно, снижение офисного и суточного ДАД на -2,12 и -2,39 мм рт.ст. (р=0,001 и р=0,004) [21].
При этом иНГЛТ-2 не оказали существенного влияния на частоту ортостатической гипотензии (относительный риск [ОР]=0,72, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,47–1,09) [19]. Абсолютный риск ортостатической гипотензии составил 0,001, что соответствует индексу потенциального вреда (NNH – number needed to harm) 1000 для развития 1 неблагоприятного случая.
Считается, что первоначальное снижение АД обусловлено осмотическим диуретическим и натрийуретическим действиями, а также снижением объема плазмы. Однако долгосрочные эффекты могут быть связаны со снижением активности симпатической нервной системы и ингибированием ренин-ангиотензиновой системы, вторичным по отношению к усиленной доставке натрия в юкстагломерулярный аппарат почек во время ингибирования НГЛТ-2 [20, 22]. Дополнительные механизмы влияния на АД включают косвенное воздействие на высвобождение оксида азота, вторичное по отношению к уменьшению окислительного стресса, что вызвано улучшением гликемического контроля, а также влияние иНГЛТ-2 на снижение жесткости артерий [22].
иНГЛТ-2 могут эффективно контролировать АД и обеспечивать дополнительное клиническое преимущество для большинства пациентов с СД в дополнение к улучшению контроля уровня глюкозы. Кроме того, влияние иНГЛТ-2 на уровень АД и 24-часовое амбулаторное АД может частично способствовать снижению сердечно-сосудистого риска.
Влияние на ремоделирование левого желудочка. Накоплены данные о благоприятном влиянии иНГЛТ-2 на ГЛЖ и ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с СД и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). В нескольких мета-анализах РКИ показан регресс ГЛЖ в группах применения иНГЛТ-2 [23–25], включая данные, полученные с помощью магнитно-резонансной томографии сердца [26].
Показано снижение показателей конечно-диастолического (КДО) и конечно-систолического (КСО) объемов ЛЖ, объема левого предсердия без какого-либо негативного влияния на функцию ЛЖ у пациентов с СД. Наиболее выраженное влияние иНГЛТ-2 на ремоделирование ЛЖ, включая улучшение показателя E/e’ и ФВ, отмечено у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, особенно с низкой ФВ (СНнФВ), независимо от гликемического статуса. Среди препаратов иНГЛТ-2 эмпаглифлозин был связан с более значительным улучшением показателей объемов (КСО, КДО) и ФВ ЛЖ [25].
Влияние на сердечно-сосудистые исходы. Впервые в истории диабетологии эти препараты продемонстрировали убедительное снижение риска ССЗ в целом с более заметным влиянием на смертность от ССЗ и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, в т.ч. у лиц, не страдавших СД.
Было проведено 4 крупных исследования сердечно-сосудистых исходов (MACE: сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда или ишемический инсульт) на фоне терапии иНГЛТ-2 у пациентов с СД: EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин, n=7 020) [27], программа CANVAS (канаглифлозин, n=10 142) [28], DECLARE-TIMI 58 (дапаглифлозин, n=17 160) [29] и VERTIS CV (эртуглифлозин, n=8 246) [30]. В мета-анализе этих РКИ показано снижение MACE на 12% (ОР=0,88; р<0,001) со снижением риска отдельных сердечно-сосудистых исходов (табл. 8) [31]. Эффект снижения риска развития МАСЕ на 10–12% нашел подтверждение в последующих мета-анализах РКИ с применением разных иНГЛТ-2 (табл. 8) [32, 33]. Эффективность также была получена как для иНГЛТ-2, так и для иНГЛТ-1/2 (сотаглифлозин), для иНГЛТ-2 при первичной или вторичной профилактике сердечно-сосудистых исходов и для категории пациентов с сочетанием СД и атеросклеротических ССЗ.
В совокупности все РКИ и мета-анализы предоставляют убедительные доказательства того, что иНГЛТ-2 обеспечивают защиту от сердечно-сосудистой смерти и сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД.
Дальнейшее изучение эффективности влияния иНГЛТ-2 на сердечно-сосудистые исходы проводили в категории пациентов без анамнеза СД. Так, по данным двух мета-анализов, применение иНГЛТ-2 показало снижение риска комбинированного исхода (сердечно-сосудистая смертность и/или госпитализации по поводу ХСН) на 23 и 22% (ОР=0,77 и ОР=0,78; р<0,001) вне зависимости от статуса СД [34, 35].
Было обращено внимание на то, что терапия иНГЛТ-2 снижает частоту госпитализаций по поводу ХСН более чем на 30% (табл. 8), что послужило основанием для проведения специальных исследований с целью оценки эффективности применения иНГЛТ-2 у пациентов с ХСН в разном диапазоне ФВ. По результатам комплексного мета-анализа, применение иНГЛТ-2 значимо снижало риск наступления сердечно-сосудистой смертности и/или госпитализации по поводу ХСН как при сниженной ФВ, так и при промежуточной и сохраненной ФВ (табл. 9) [36].
Таким образом, иНГЛТ-2 снижали риск смерти от ССЗ и госпитализаций по поводу ХСН у широкого круга пациентов с сердечной недостаточностью, подтверждая их роль в качестве основной терапии сердечной недостаточности независимо от ФВ или условий лечения.
Ренопротекция и почечные исходы
Ренопротекторное действие иНГЛТ-2 обусловлено устранением внутриклубочковой гипертензии, уменьшением гипоксии и окислительного стресса в проксимальных канальцах, что улучшает функцию подоцитов, уменьшает альбуминурию и замедляет прогрессирование диабетической болезни почек (ДБП).
иНГЛТ-2, блокируя реабсорбцию натрия вместе с транспортом глюкозы в проксимальных канальцах, увеличивают доставку натрия в плотное пятно юкстагломерулярного аппарата, что приводит к увеличению продукции аденозина и вазоконстрикции афферентной артериолы, снижению почечного плазмотока, а также подавляет выработку ренина и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), усиливая вазодилатацию эфферентных клубочковых артериол и снижая внутриклубочковое давление, что в результате уменьшает гиперфильтрацию и связанные с ней повреждения почек. В долгосрочной перспективе этот процесс обеспечивает защиту от ДБП. Кроме того, ингибирование НГЛТ-2, котранспорт глюкозы и натрия в проксимальных канальцах могут приводить к снижению потребности в кислороде и предотвращению ДБП [37].
В большинстве исследований после применения иНГЛТ-2 отмечено первоначальное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [38]. Эта закономерность аналогична временному снижению СКФ, наблюдаемому после применения ингибиторов РААС, что позволяет предполагать значительные изменения почечной гемодинамики после начала лечения иНГЛТ-2. Причиной этого явления, по-видимому, является снижение почечного кровотока или сопротивления почечных сосудов. Первоначальное снижение СКФ является обратимым процессом с последующим сохранением функции почек [38].
Ренопротекторное действие иНГЛТ-2 может быть опосредовано метаболическим эффектом, вызывая переход от окисления глюкозы в организме к окислению жирных кислот, уменьшая накопление токсичных липидных метаболитов в подоцитах и мезангиальных клетках. Это ослабляет окислительный стресс, а также провоспалительные и профибротические процессы [39]. Кроме того, иНГЛТ-2 снижают потребление АТФ насосом Na+/K+ и облегчают метаболический стресс в эпителиальных клетках проксимальных канальцев, что уменьшает гипоксию и приводит к усилению кроветворения [16].
Влияние иНГЛТ-2 на функцию почек было вторичным результатом в исследованиях по оценке МАСЕ.
В них было показано, что общий риск ухудшения функции почек, терминальной стадии почечной недостаточности или смерти от почечных причин был снижен на фоне терапии иНГЛТ-2 на 38–45% [40–42]. Причем в подгруппах пациентов с разной степенью снижения СКФ иНГЛТ-2 сохраняли эффективность снижения почечных исходов [42].
В двух специальных РКИ по оценке влияния иНГЛТ-2 на почечные исходы у пациентов с диабетической нефропатией и ХБП (CREDENCE: канаглифлозин, n=4401, 2,6 года лечения; DAPA-CKD: дапаглифлозин, n=4303, 2,4 года лечения) получены окончательные данные о ренопротекторном действии [43, 44]. Риск комбинированного почечного исхода (устойчивое снижение расчетной СКФ не менее чем на 50%, терминальная стадия заболевания почек, смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин) был значительно снижен: в исследовании CREDENCE – на 30%, в исследовании DAPA CKD – на 39%. Сходные результаты исследований CREDENCE и DAPA-CKD подтверждают концепцию о том, что ренопротекторное действие иНГЛТ-2 является классовым эффектом.
Эффект влияния иНГЛТ-2 на функцию почек получил дальнейшее подтверждение в мета-анализах исследований с оценкой почечных исходов. В мета-анализе 25 РКИ у пациентов с СД с/без ХБП (n=43 721) терапия иНГЛТ-2 показала снижение риска комбинированного почечного исхода на 42% (ОР=0,57; 95% ДИ: 0,49–0,66) и общей смертности на 16% (ОР=0,84; 95% ДИ: 0,75–0,94) [45]. В другом мета-анализе 48 РКИ (n=58 165) применение иНГЛТ-2 приводило к снижению риска ухудшения нефропатии (ОР=0,73; р=0,012) и терминальной стадии почечной недостаточности (ОР=0,70; р=0,001) [46]. В мета-анализе крупных 10 РКИ (n=70 000) также подтвержден ренопротекторный эффект иНГЛТ-2 в виде снижения риска комбинированного почечного исхода на 34% (ОР=0,64; р<0,00001) с достоверным снижением исходов для отдельных препаратов (табл. 10) [47]. В мета-анализе исследований сотаглифлозина не показано негативного влияния на функцию почек и не было значимого изменения риска основных почечных исходов, в т.ч. у участников при ХПН [48].
Кроме того, длительное лечение иНГЛТ-2 сопровождается регрессом микро- и макроальбуминурии на 30–50% у пациентов с СД независимо от изменений АД или контроля уровня глюкозы даже при наличии ХБП [45–47].
Фармакокинетика
иНГЛТ-2 имеют схожие фармакокинетические характеристики: быструю и высокую абсорбцию при пероральном приеме, длительный период полувыведения, позволяющий применять препарат 1 раз в сутки, метаболизм в печени в основном за счет глюкуронидации до неактивных метаболитов, отсутствие клинически значимых межлекарственных взаимодействий и низкая почечная элиминация в неизмененном виде (табл. 11) [49].
Побочные эффекты
К наиболее частым побочным эффектам на фоне терапии иНГЛТ-2 относятся гипогликемия, особенно при сочетании с другими противодиабетическими препаратами, а также инфекции мочевыводяших путей (ИМП) и генитальные инфекции [50].
иНГЛТ-2 связаны с повышенным риском генитальной грибковой инфекции, особенно у женщин с генитальной грибковой инфекцией в анамнезе. Генитальные грибковые инфекции обычно имеют легкую или умеренную степень тяжести и отвечают на стандартную противогрибковую терапию. Данные о потенциальном риске ИМП на фоне терапии иНГЛТ-2 более противоречивы. В мета-анализах по оценке случаев развития ИМП у пациентов с СД показали повышение риска ИМП на фоне терапии иНГЛТ-2 по сравнению с плацебо (ОР=1,27; р<0,001), особенно случаев генитальной грибковой инфекции (ОР=3,71; р<0,001) [51, 52]. У пациентов без диабета применение иНГЛТ-2 также связано с повышенным риском ИМП (ОР=1,33; p<0,0001), особенно значимо – с риском генитальной инфекции (ОР=3,01; p<0,0001) [53]. Абсолютная частота развития ИМП для иНГЛТ-2 по сравнению с плацебо составила 4,51 против 1,01% [54]. Все препараты ассоциировались с повышенным риском развития ИМП, дапаглифлозин показал наиболее высокий риск (табл. 12) [54, 55]. Механизм развития ИМП на фоне терапии иНГЛТ-2 обусловлен действием препаратов, направленным на уменьшение гипергликемии у пациентов СД путем ингибирования почечной реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почки, что приводит к увеличению экскреции глюкозы с мочой и предрасполагает к повышенному риску инфекций половых органов и мочевыводящих путей.
В ряде мета-анализов РКИ проводилась оценка безопасности применения иНГЛТ-2 относительно развития острого повреждения почек (ОПП) и диабетического кетоацидоза (ДКА). По сравнению с плацебо было выявлено, что иНГЛТ-2 не влияют на развитие ОПП (ОР=0,59, 95% ДИ: 0,39–0,89) и не оказывают значимого влияния на возникновение ДКА (ОР=0,66; 95% ДИ: 0,30–1,45) [56].
иНГЛТ-2 связаны с повышенным риском побочных эффектов, вызванных истощением объема жидкости (включая гипотонию, обмороки и обезвоживание). Объединенные данные РКИ по иНГЛТ-2 показывают повышенную частоту данного побочного эффекта (диапазон 0,3–4,4%) по сравнению с плацебо (диапазон 0–1,5%) [50]. Рекомендуется контроль объема жидкости до начала и на фоне терапии иНГЛТ-2.
Лекарственные взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия. иНГЛТ-2 не вступают в какие-либо клинически значимые лекарственные взаимодействия, в т.ч. с другими противодиабетическими препаратами и диуретиками. Их можно сочетать с метформином, производными сульфонилмочевины, пиоглитазоном, ситаглиптином [57].
иНГЛТ-2 могут потенцировать эффект диуретиков. Следует избегать одновременного назначения иНГЛТ-2 с тиазидными и петлевыми диуретиками из-за потенциального риска усиления диуретического эффекта и развития обезвоживания и артериальной гипотензии.
Фармакокинетические взаимодействия. Индукторы метаболизма UGT/CYP (рифампицин, фенитоин, ритонавир) усиливают метаболизм иНГЛТ-2, что может приводить к снижению Cmax, ТЅ, AUC и снижению эффективности. Клиническую эффективность следует контролировать и при необходимости рассматривать вопрос о повышении дозы препаратов [57].
Канаглифлозин может повышать концентрацию дигоксина в плазме (Cmax +36%, AUC +20%); коррекции дозы дигоксина не требуется, но у пациентов с риском следует проводит контроль токсичности дигоксина [57].
Заключение
Клиническая значимость иНГЛТ-2 быстро возрастает в разных областях терапии. Благодаря дополнительным плейотропным эффектам, которые имеют класс-эффект, препараты этой группы используются не только при СД, но и при ряде других патологических состояний.
Изучение эффективности и безопасности иНГЛТ-2 позволило выявить ряд благоприятных эффектов, которые потенциально могут улучшать функцию почек, функцию сердца и ремоделирование, что может остановить прогрессирование патологического круга кардиоренального синдрома или замедлить прогрессирование. При этом число защитных эффектов иНГЛТ-2 значительно больше, чем факторов риска, что может приносить дополнительную пользу пациентам с СД или без него.
иНГЛТ-2 относятся к препаратам 2-го ряда для лечения СД2, их следует назначать вместе с другими противодиабетическими препаратами 1-й линии, особенно при наличии риска сердечно-сосудистых событий. Это делается для уменьшения числа госпитализаций, вызванных сердечной недостаточностью, серьезными сердечно-сосудистыми событиями (MACE), терминальной стадией почечной недостаточности и смертностью от ССЗ. FDA последовательно одобрило иНГЛТ-2 для снижения сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2, ССЗ, для лечения СНнФВ и ДБП. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2021 г. иНГЛТ-2 (дапаглифлозин и эмпаглифлозин) получили рекомендацию к применению пациентам с СНнФВ в качестве препаратов 1-й линии в сочетании с блокаторами РААС и другими кардиоваскулярными препаратами.
Дальнейшие исследования потенциальной пользы иНГЛТ-2 при разных фенотипах пациентов с ХСН и ХБП, а также при других заболеваниях могут расширять возможности клинического применения.
Данные по клинической фармакологии класса иНГЛТ-2 будут способствовать лучшему пониманию основного механизма действия и плейотропных эффектов, обеспечивающих кардиопротекторное и ренопротекторное действия.
