Обоснование
Главным регулирующим фактором функционального состояния паращитовидной железы служит уровень кальция в крови, снижение которого стимулирует специфические кальциевые рецепторы на поверхности паратирео-цитов, что практически сразу приводит к выбросу паратиреоидного гормона (ПТГ). Регуляция подчиняется закону обратной отрицательной связи: с достижением нормокальциемии эффекты ПТГ быстро устраняются благодаря короткому периоду полураспада – около 10 минут. Под действием ПТГ поддерживается градиент концентрации вне- и внутриклеточного кальция. Основными органами-мишенями для ПТГ являются кости, представляющие собой главное депо кальция; почки, регулирующие его экскрецию, и кишечник, обеспечивающий поступление минерала в организм.
В костной ткани ПТГ стимулирует функциональную активность остеобластов, участвующих в формировании костной ткани, что сопряжено с активацией остеокластов, лизирующих кость и высвобождающих кальций.
В почках ПТГ усиливает в дистальных канальцах реабсорбцию кальция и экскрецию фосфора, последнее способствует развитию гипофосфатемии, как следствие – мобилизации кальция из костей. Усиление кишечной абсорбции кальция имеет опосредованный механизм: под действием ПТГ в почках активируется фермент 1α-гидроксилаза, катализирующий образование кальцитриола – активной формы витамина D. Кальцитриол стимулирует образование кальций-связывающей молекулы, с участием которой происходит всасывание минерала.
В соответствии с механизмом обратной отрицательной связи дефицит витамина D способствует повышению продукции ПТГ с развитием гиперплазии одной или всех паращитовидных желез. Влияние ПТГ на деминерализацию кости и почечную регуляцию кальция сказывается немедленно, кишечный же эффект проявляется через больший период времени. Под действием ПТГ повышается уровень внеклеточного кальция, который в норме в 10 тыс. раз превышает содержание кальция внутри клетки [1, 2].
ПГПТ – это эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии паращитовидных желез [3]. ПГПТ проявляется полиорганными нарушениями различной степени выраженности и как следствие – может приводить к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти [4].
До середины 1970-х гг. ПГПТ считали редкой патологией фосфорно-кальциевого обмена, проявлявшейся тяжелой клинической симптоматикой с поражением почек (рецидивирующий нефролитиаз), костной системы (патологические переломы, деформация скелета, фиброзно-кистозный остеит) и желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (рецидивирующие язвы желудка и 12-перстной кишки) [3].
По результатам крупнейшего эпидемиологического исследования, проведенного в 1965–1974 гг. в клинике Мейо г. Рочестера (США), заболеваемость ПГПТ составила в среднем 7,8±1,2 случая на 100 тыс. жителей [5]. За последние десятилетия произошли существенные изменения в представлениях об эпидемиологии заболевания. Отмечено резкое увеличение выявляемости ПГПТ, в т.ч. за счет бессимптомных форм, не сопровождающихся высокой гиперкальциемией [3].
Клинический пример
В июле 2021 г. на прием к эндокринологу обратилась молодая женщина Н. 42 лет с жалобами на судороги в икроножных мышцах, повышение артериального давления (АД) до 130/90 мм рт.ст., боли в поясничной области слева, отеки ног к вечеру, повышенную утомляемость.
Из анамнеза заболевания стало известно, что вышеуказанные симптомы беспокоят пациентку около 3–4 месяцев, по поводу чего она обратилась за консультацией к терапевту. При дополнительном обследовании выявлены повышенный уровень ионизированного кальция при нормальном уровне общего кальция и ПТГ в крови, низкий уровень витамина D3 (см. таблицу), в связи с чем терапевтом инициирована консультация эндокринолога.
Из хронических заболеваний у пациентки имеется хронический пиелонефрит, протекающий с частыми обострениями. Ранее проводилась эрадикационная терапия по поводу неуточненной гастропатии, выявленной при помощи фиброгастроскопии (ФГДС), с удовлетворительным эффектом. Наследственность отягощена по линии матери, у которой имеются артериальная гипертензия, тромбофлебит сосудов нижних конечностей.
Объективно при осмотре рост – 160 см, масса тела – 75 кг, индекс массы тела – 29,3 кг/м2, правильного телосложения. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски. Отеков нет. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений – 16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритм правильный. АД – 130/90 мм рт.ст. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 68 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Симптом поколачивания поясничной области отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание не нарушено, до 5–6 раз в сутки. Стул регулярный, оформленный. Mесячные регулярные, необильные. Признаков надпочечниковой недостаточности нет. Щитовидная железа не увеличена, при пальпации умеренно эластичной консистенции, клинически – эутиреоз.
С целью восполнения дефицита витамина D3 и исключения вторичного гиперпаратиреоза назначена терапия холекальциферолом в дозе 7000 МЕ/сут с контролем анализов через 2 месяца. Несмотря на достижение референсных значений витамина D3 (39,55 нг/мл), уровень ионизированного кальция в крови оставался повышенным при повышенном ПТГ (см. таблицу).
В общем анализе мочи неоднократно выявлялось значительное содержание оксалатов.
При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы выявлено узловое образование в правой доле размером 7×7×6 мм овальной формы с четкими ровными контурами однородной структуры при нормальном объеме железы (общий объем – 9,9 см3) и неоднородной ее структуре. Паращитовидные железы не визуализировались.
При более раннем проведении компьютерной томографии (КТ) шейного отдела позвоночника от 28.04.2021 выявлены дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника в виде остеохондроза, артроза дугоотросчатых суставов и унковертебральных сочленений, малых протрузий дисков в сегментах С2–С3, С5–С6, С6–С7. Из-за аллергической непереносимости контрастных препаратов пациенткой проведение КТ органов шеи с контрастированием не представлялось возможным.
Для исключения системных проявлений гиперкальциемии проведены УЗИ почек, выявившие признаки двустороннего умеренного опущения почек, больше справа. Двусторонние невыраженные изменения в паренхиме почек с единичными микролитами; ФГДС – неэрозивный рефлюкс-эзофагит, хронический гиперацидный гастрит. Денситометрия поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости не выявила признаков остеопении и остеопороза (область правое бедро/шейка T-score=1,7, Z-score 2,0, что соответствует норме и низкому риску перелома, область спина/L1-L4 T-score=-0,4, Z-score – 0,2, что соответствует норме и низкому риску перелома).
Нарушения функции почек выявлено не было: мочевина – 5,51 ммоль/л (норма – 2,6–6,7), креатинин – 62,4 мкмоль/л (норма – 44–80), скорость клубочковой фильтрации – 106,13 мл/мин/1,73 м2 (норма – более 60).
УЗИ органов брюшной полости от 29.12.2022: признаки единичного полипа в полости желчного пузыря. Диффузные умеренные изменения в паренхиме поджелудочной железы.
На электрокардиограмме: ритм синусовый, ЧСС – 68 уд/мин, нормальное положение электрической оси сердца, гипертрофия левого желудочка.
Эхокардиография от 25.01.2023: незначительное уплотнение стенок аорты, створок аортального и митрального клапанов. Структурные изменения митрального клапана. Дисфункция митрального клапана с признаками его недостаточности. Атипичное расположение структур в левом желудочке. Глобальная сократимость сохранена.
На фоне длительного приема холекальциферола в лечебной дозе уровень витамина D3 достиг оптимальных значений при сохраняющихся повышенными показателях ионизированного кальция и ПТГ (см. таблицу). Кальций в суточной моче был незначительно повышен и составил 7,64 ммоль/сут (норма – 2,5–7,5).
Остальные биохимические исследования крови значимых отклонений не выявили (16.01.2023): холестерин общий – 5,8 ммоль/л (норма менее 5,1), аспартатаминотрансфераза – 16,5 ЕД/л (норма –0,0–32,0), аланинаминотрансфераза – 18,9 ЕД/л (норма – 0–33), билирубин общий – 7,3 мкмоль/л (норма менее 21), мочевая кислота – 201,08 мкмоль/л (норма – 142,8–339,2), глюкоза – 4,7 ммоль/л (норма – 4,5–6,1), белок общий – 70,5 г/л (норма – 64–83), ферритин – 14,1 мкг/л (норма – 10–120), кальций ионизированный – 1,38 ммоль/л (норма – 1,18–1,32).
Гормональный профиль от 16.01.2023: ПТГ – 75,47 пг/мл (норма – 15–65), витамин D3 – 41,44 нг/мл (норма – 30,00–100,00), кальцитонин менее 0,5 пг/мл (норма – 0–6,4), тиреотропный гормон – 2,04 мкМЕ/мл (норма – 0,4–4,0), тироксин свободный – 15,0 пмоль/л (норма – 10,8–22,0), антитела к тиреоидной пероксидазе – 9,25 МЕ/мл (норма – 0–14).
На основании данных анамнеза и полученных дополнительных результатов обследования установлен окончательный диагноз «первичный гиперпаратиреоз, гиперкальцие-мический вариант, мягкая форма»; сопутствующий диагноз: артериальная гипертензия 1-й ст., 1-й ст., риск 2. Узел правой доли щитовидной железы. Неэрозивный рефлюкс-эзофагит, ремиссия. Хронический гастрит, ремиссия. Полип желчного пузыря. Избыточная масса тела. Мочекаменная болезнь. Малые протрузии дисков в сегментах С2–С3, С5–С6, С6–С7.
Обсуждение
Мягкую форму ПГПТ до 2000 г. практически не диагностировали, а манифестная в 85–90% случаев выявлялась уже на этапе серьезных осложнений (тяжелая костная патология, рецидивирующий нефролитиаз) [6, 7]. В связи с этим все пациенты подвергались хирургическому лечению [8]. После внедрения скрининга кальция в ряде стран представление о клинической картине ПГПТ претерпело значительные изменения: расширились знания о спектре осложнений, большое внимание стало уделяться мягкой форме заболевания [9]. До последнего времени не было строгого определения мягкой формы ПГПТ [10], термины «мягкая» и «асимптомная» часто использовали взаимозаменяемо, что вызывало путаницу.
В 1996 г. S.J. Silverberg et al. сообщили, что асимптомная форма ПГПТ имеется не менее чем у 50% пациентов, у которых отсутствуют костные и висцеральные нарушения, уровень кальция в крови менее чем на 0,25 ммоль/л превышает верхний референсный интервал, а также не имеющих абсолютных показаний к хирургическому лечению [11–13]. Изменения в диагностике и классификации форм ПГПТ инициировали собрания международных рабочих групп, которые оптимизировали рекомендации по ведению асимптомного ПГПТ (Международные консенсусы 1990, 2002, 2009 и 2014 гг.) [14–17].
По последним данным, распространенность ПГПТ в мире колеблется в широком диапазоне – от 0,5 до 34 на 1000 человек [18–20], что обусловливается отсутствием крупных многоцентровых исследований, стандартизированных критериев оценки и определения формы ПГПТ. По данным регистра на декабрь 2017 г., выявляемость ПГПТ в Российской Федерации составила 1,3 случая на 100 тыс. населения.
Выделяют симптомный (манифестный) и бессимптомный ПГПТ, которые могут быть представлены гипер- и нормокальциемическим вариантами. Манифестный ПГПТ характеризуется наличием «классических» проявлений, включающих костные (остеопороз, низкотравматические переломы и фиброзно-кистозный остеит) и висцеральные нарушения (нефролитиаз, нефрокальциноз, снижение концентрационной и фильтрационной функций почек, язвенное поражение верхних отделов ЖКТ, панкреатит, панкреокалькулез). Бессимптомный ПГПТ отличается отсутствием типичных клинических признаков и в большинстве случаев имеет длительное доброкачественное течение. Вместе с тем вопрос, является бессимптомный ПГПТ самостоятельной формой болезни или представляет собой ее начальную стадию, остается открытым [3]. Наиболее распространен гиперкальциемический вариант заболевания. Нормокальциемия может быть преходящей при гиперкальциемическом ПГПТ либо стойкой, что расценивается как нормокальциемический вариант болезни [1].
Оценка ситуации пациентов с повышенным уровнем ПТГ в крови и нормальным уровнем сывороточного кальция в отсутствие визуализации паращитовидных желез остается клинической проблемой. Данное сочетание симптомов возможно как при нормокальциемическом варианте ПГПТ, так и при недостаточности витамина D3, а также при других состояниях [21–23].
В целях дифференциальной диагностики между нормокальциемическим вариантом ПГПТ и вторичным гиперпаратиреозом, возникшим в результате недостаточности витамина D, необходимо проведение функциональных проб. У пациентов с ПГПТ прием витамина D/гипотиазида приводит к возникновению гиперкальциемии при сохранении повышенного уровня ПТГ, у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом – к снижению/нормализации уровня ПТГ при нормальном уровне кальция в крови [3].
В представленном нами клиническом случае трудности диагностики свелись к неспецифическим жалобам, отсутствию визуализации паращитовидных желез и невозможностью проведения ряда дополнительных инструментальных исследований в силу ряда обстоятельств. К тому же в лабораторных исследованиях при первичном исследовании имело место повышение лишь ионизированного кальция при нормальных значениях общего кальция и ПТГ.
У ряда пациентов с ПГПТ уровень общего кальция в крови может сохраняться в пределах референсного диапазона при повышенном уровне ионизированной фракции, что также считается гиперкальциемией и не соответствует критериям постановки диагноза нормокальциемического варианта ПГПТ [24]. Таким образом, определение Са2+ поможет избегать диагностических ошибок, однако не все клинические лаборатории располагают необходимым оборудованием. В таких случаях необходимо ориентироваться на показатели альбумин-скорректированного кальция. С целью верификации нормокальциемического варианта ПГПТ нормокальциемия и повышенный уровень ПТГ должны выявляться по меньшей мере в двух последующих измерениях в течение 3–6 месяцев [25, 26].
Таким образом, диагноз гиперкальциемической формы ПГПТ рекомендуется устанавливать пациентам при наличии гиперкальциемии в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ или его высоконормальным уровнем (на верхней границе референсного интервала, но не выходящим за его пределы), исключив семейную доброкачественную гипокальциурическую гиперкальциемию с целью решения вопроса о необходимости проведения дополнительного обследования и выбора оптимальной тактики лечения [27–29].
Заключение
Первые клинические проявления ПГПТ неспецифические, что в большинстве случаев не позволяет заподозрить развитие заболевания. Исследование концентрации кальция или альбумин-скорректированного кальция в стандартном обследовании пациентов групп риска по ПГПТ (при остеопеническом синдроме, нефролитиазе, рецидивирующих язвенных поражениях верхних отделов ЖКТ, артериальной гипертензии, нарушении ритма сердца, жирового и углеводного обменов) однозначно экономически оправданно и позволит значимо улучшить выявление заболевания на ранних стадиях [6].
Согласие пациента. Пациенткой добровольно подписано информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации.
