Введение
О высокой распространенности аллергических заболеваний в мире свидетельствуют данные официальной статистики и результаты эпидемиологических исследований [1, 2]. Наиболее частой патологией среди аллергических заболеваний у детей являются респираторные проявления аллергии, среди которых аллергический ринит (АР) занимает лидирующие позиции [3].
В настоящее время АР не теряет своей актуальности. Он характеризуется высокой распространенностью во всех странах мира, встречается у детей и взрослых, представителей любых этнических групп. Заболевание ухудшает социальную жизнь и сон пациентов, снижает их трудоспособность, влияет на когнитивные функции.
У многих пациентов заболевание остается нераспознанным, поскольку они не воспринимают симптомы АР как серьезную проблему, способную вызывать осложнения и развитие других патологий, утяжеляющих течение болезни [3].
Распространенность АР, по данным международного исследования астмы и аллергии у детей (ISAAC), колеблется от 0,8 до 14,9% (медиана – 6,9%) в возрасте 6–7 лет и от 1,4 до 39,7% (медиана – 13,6%) в возрасте от 13 до 14 лет.
Самые высокие показатели распространенности АР наблюдаются в Западной Европе, Северной Америки и Австралии, тогда как самые низкие показатели обнаружены в некоторых регионах Восточной Европы, Южной и Центральной Азии. Распространенность симптомов АР среди детей дошкольного возраста в трех регионах России варьируется от 7,4 до 14,1% [4].
АР встречается у детей любого возраста. Несмотря на достаточно популярное убеждение о низкой распространенности АР у детей раннего возраста, частота заболеваемости им в течение первых 5 лет жизни составляет 17,2% c наибольшим пиком постановки диагноза в возрасте 24–29 месяцев. Часто под маской аденоидитов/аденоидных вегетаций протекает нераспознанный АР. Как правило, частота АР у детей резко возрастает к школьному возрасту, достигая пика заболеваемости к 18–20 годам жизни. Половина детей с АР и треть с бронхиальной астмой (БА) в возрасте 3–6 лет не имеют установленного диагноза и не получают необходимой терапии [5–10].
У большинства больных АР наблюдается коморбидная патология [11]. Около 40% пациентов с АР страдают БА, 80% пациентов с БА имеют постоянные назальные симптомы. У 30% больных АР развивается острый риносинусит, 67% пациентов имеет односторонний хронический риносинусит, а у 80% больных АР ассоциируется с двусторонним хроническим риносинуситом [12].
У значительной части пациентов с АР наблюдается сопутствующий средний отит с выпотом [13]. Примерно у 50–60% больных АР наблюдаются симптомы аллергического конъюнктивита вследствие прямого воздействия аллергенов на конъюнктиву глаза. Некоторые формы конъюнктивита иногда бывает трудно отличить от типичного аллергического конъюнктивита, при котором наблюдаются гиперемия и отек слизистой оболочки глаза, зуд и отечность век, слезотечение, светобоязнь. Зуд выражен настолько интенсивно, что вынуждает пациента постоянно растирать глаза, а это в свою очередь еще более усиливает остальные клинические проявления. На слизистой оболочке могут образовываться мелкие сосочки или фолликулы. Выделения из глаз обычно слизистые, прозрачные, иногда вязкие, нитевидные. При наслоении инфекции в уголках глаз появляется гнойный секрет. При некоторых формах аллергического конъюнктивита (весеннем и атопическом кератоконъюнктивите) может поражаться роговица [14]. Фарингит имеют 80% детей с сезонным АР, 70% – конъюнктивит, 37% – атопический дерматит.
У 30–40% детей диагностируют аденоидиты, у 30% – рецидивирующие и экссудативные средние отиты, у 10% – заболевания гортани (в т.ч. рецидивирующий стеноз гортани – круп) [12]. В некоторых исследованиях отмечена взаимосвязь АР с синдромом обструктивного ночного апноэ. Взрослые и дети с АР часто имеют нарушение сна и трудности с засыпанием, ночные пробуждения и отсутствие «полноценого ночного сна». Показано, что заложенность носа, связанная с АР, является фактором риска развития гипопноэ и апноэ, а также храпящего дыхания. «Храпящее» дыхание ночью ведет к изменениям со стороны анатомии неба и неправильному прикусу зубов [12, 15–18].
АР нередко предшествует развитию БА, особенно на этапе «аллергического марша» [19]. Наличие АР оказывает существенное влияние на развитие и тяжесть ассоциированных с ним болезней, включая БА, конъюнктивит, риносинусит, заболевания среднего уха [19–21].
Некоторые неаллергические заболевания могут вызывать сходные с АР симптомы. Например, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции.
В клинической практике порой бывает трудно отличить ринит аллергической или инфекционной природы (табл. 1).
Часто под маской аденоидитов/аденоидных вегетаций протекает нераспознанный АР. Различные анатомические изменения (искривление носовой перегородки, гипертрофия раковин, атрезия хоан) могу служить причиной заложенности носа. Полипы и инородные тела в полости носа, гормональные нарушения, опухоли, гранулематоз Вегенера, саркоидоз, дефекты ресничек, цереброспинальная ринорея, применение медикаментозных средств могут иметь похожие симптомы, как при аллергическом ринита. Неоценимую помощь в таких случаях оказывают оториноларингологи [3, 4].
Основные симптомы АР: чихание, зуд, реже чувство жжения в носу, водянистые выделения из носа (ринорея), заложенность носа и снижение обоняния. При сезонном АР пыльцевой этиологии чаще наблюдаются чихание, ринорея и аллергический конъюктивит. Вследствие обильных выделений из носа, нарушения дренирования околоносовых пазух и проходимости слуховых труб могут развиваться отиты, евстахееиты, раздражение кожи вокруг носа, носовые кровотечения, боль в горле и покашливание [3, 4]. При АР, вызванных клещами домашней пыли, ведущим симптомом является затруднение носового дыхания [3, 4]. При этом выраженность симптомов у больных со среднетяжелым и тяжелым течением (персистирующим) АР может быть одинаковой в течение года.
Для постановки раннего диагноза помогают признаки АР, которые можно увидеть при осмотре пациента: «аллергические тики», «аллергический салют» (потирают нос ладонью кверху), при этом образуется поперечная полоса в области кончика носа, «аллергические круги» под глазами.
У детей младшего возраста выделения из носа могут иметь вид «молочной пены» [22].
Клинический случай
На консультативном приеме у врача-аллерголога ребенок 7 лет с направляющим диагнозом «рецидивирующие заболевания верхних дыхательных путей, частые ОРВИ».
Жалобы: на заложенность носа, ринорею, чихание, зуд в полости носа, частые респираторные вирусные инфекции.
Анамнез. Наследственность по аллергическим заболеваниям отягощена: у родной тети по линии матери – АР, атопический дерматит.
Ребенок от 2-й беременности, протекавшей на фоне гестоза у матери, от преждевременных самостоятельных родов на 7-м месяце. Вес – 1340 г, рост – 48 см. С рождения на искусственном вскармливании. С того времени кожные высыпания с зудом (д-з атопический дерматит), которые сохранялись до 5 лет. Клинических данных за пищевую аллергию, со слов матери, нет. Перенесенные заболевания – пневмония (?) в 2 года, с 2 лет ОРВИ до 7–8 раз в год. Получал симптоматическую терапию.
С 3 лет отмечаются заложенность носа, нарушение сна, «храп по ночам». С 4 лет сохранение заложенности носа, появление чихания, зуда в полости носа, ринореи, которые усиливались в весенний период (апрель–май). Все эти проявления расценивались как ОРВИ (хотя не всегда протекали с повышением температуры).
Проводимое лечение сосудосуживающими и антигистаминными препаратами имело временный положительный эффект.
Аллергологическое обследование не проводилось. К аллергологу не обращались.
Окружающая среда. Дом – частный, имеются цветы, много мягких игрушек, подушки (пуховые, перьевые), ранее были собака и рыбки.
При обследовании в отделении аллергологии: аллергенспецифические IgE-антитела в сыворотке крови к аллергенам березы (4+), ольхи (4+), лещины (2+), клещам домашней пыли (3+), собаке (2+).
Диагноз: поллиноз (сезонный аллергический ринит, среднетяжелое течение), круглогодичный аллергический ринит.
Патогенез и этиология
Основные механизмы развития АР хорошо известны. Они связаны с IgЕ-зависимой активацией тучных клеток в слизистой оболочке носа с последующей секрецией медиаторов аллергии. Важную роль в реализации клинических симптомов данного заболевания наряду с тучными клетками играют эозинофилы, макрофаги, Т-лимфоциты и В-клетки, приводящие к выработке антигенспецифических IgE-антител, которые затем связываются с тучными клетками и базофилами, запускающими активацию тучных клеток. Дегрануляция этих клеток приводит к выделению в ткани медиаторов воспаления: гистамина, триптазы, простагландина D2, лейкотриенов (В4 и С4) и кининов. Действием этих медиаторов на рецепторы и сосуды объясняется возникновение симптомов АР в раннюю фазу аллергического ответа. Другие провоспалительные вещества также образуются после воздействия аллергена, включая токсичные продукты эозинофилов (например, катионный белок эозинофилов) и цитокины (например, интерлейкины-4, -5 и -13).
Медиаторы аллергической реакции стимулируют нервные окончания парасимпатических нервов, несущих импульсы в центральную нервную систему, оттуда они поступают к конъюнктиве глаз (назо-окулярный рефлекс) и к бронхам (назо-бронхиальный рефлекс). Через несколько часов после разрешения ранней фазы без дополнительной экспозиции аллергена возникает поздняя (отсроченная) фаза аллергического ответа. В этот период в собственном слое слизистой оболочки происходят изменения в клеточном составе за счет увеличения содержания эозинофилов и базофилов, поступления, Тh2-клеток и поддержания активности тучных клеток во время поздней фазы аллергического ответа, что имеет отношение к сдвигу общей реактивности слизистой оболочки носа. На таком измененном фоне последующие воздействия аллергена вызывают более выраженные клинические симптомы (прайминг-эффект).
Нервная система также играет важную роль, усиливая и поддерживая аллергические реакции. Эти воспалительные изменения снижают порог реакции слизистой оболочки на различные специфические и неспецифические раздражители, делая пациентов с аллергией более чувствительными к раздражителям, которым они подвергаются каждый день [23].
Для профилактики формирования тяжелого течения АР и развития ассоциированных с ним заболеваний (БА, синуситы, конъюктивиты и др) необходим ранний диагноз и анализ факторов риска данного заболевания.
Методы диагностики
Недостаточная информированность многих педиатров о клинических симптомах АР у детей нередко приводит к его запоздалой диагностике. Часть пациентов с АР в дебюте заболевания могут наблюдаться с альтернативными диагнозами, маскирующими его течение (собственный опыт). Одной из причин такого несоответствия является наличие назальных симптомов, встречающихся при многих заболеваниях. Среди них ОРВИ, аденоиды, различные аномалии строения внутриносовых структур и пазух (например, искривление перегородки носа), риносинусит (острый, подострый, хронический), полипы. Назальные симптомы могут встречаться и при туберкулезе, иммунодефицитых состояниях [3]. В постановке диагноза АР помогает знание характерных клинических признаков и особенностей течения заболевания. Для него свойственны заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в полости носа. постоянно приоткрытый рот, расширенная спинка носа, наличие поперечной гиперпигментированной складки выше кончика носа, темные круги под глазами («аллергические фонари»). При риноскопическом осмотре у больных аллергическим ринитом отмечается сужение носовых ходов за счет отека слизистой оболочки, которая имеет бледно-синюшный цвет. В полости носа выявляется обильное или умеренное количество светлого слизистого секрета, нередко стекающего в носоглотку [23].
Для раннего выявления АР очень важно на первом этапе осмотра и обследования определить природу ринита. Наличие аллергических заболеваний в семье повышает вероятность постановки диагноза АР. Положительные результаты кожного тестирования с набором стандартных аллергенов, высокий уровень общих и специфических IgE-антител в сыворотке крови и секретах носовых ходов, повышенное количество эозинофилов в крови и носовом секрете подтверждают диагноз АР [23].
У детей раннего возраста с повышенной чувствительностью к ОРВИ, особенно часто и длительно болеющих острыми респираторными инфекциями, в дифференциальную диагностику должен быть включен АР [24].
Для дифференциальной диагностики АР ринита используют клинические, лабораторные и инструментальные методы.
Обследование, лечение и динамическое наблюдение пациентов с АР должны проводиться параллельно врачами двух специальностей: оториноларингологами и аллергологами, что позволяет обеспечивать оптимальный комплексный подход к диагностике и терапии.
Сбор анамнеза является одним из основных методов диагностики. Выявляются семейный и аллергологический анамнез, возможные факторы антенатальной и постнатальной сенсибилизации. Обращают внимание на экологию жилища. Учитывается характер и течение перенесенных заболеваний. Проводится анализ жалоб и обстоятельств появления необычных реакций после контакта с различными внешними и внутренними факторами.
Важную роль играет осмотр пациента (кожные покровы, нос, рот, ротоглотка, глаза, видимые слизистые оболочки, исследование грудной клетки).
Для выявления этиологически значимого аллергена необходимы аллергологическое обследование с помощью постановки кожных тестов, провокационных проб и исследования концентраций общих и аллергенспецифических IgE-антител к аллергенам.
Эндоскопическое обследование проводится для дифференциальной диагностики АР с пороками развития внутриносовых структур (в частности, с атрезией хоан), инородными телами, врожденным риноэнцефалоцеле, различными видами искривления носовой перегородки (шипы, гребни и т.д.), аденоидными вегетациями, аденоидитом, хоанальными полипами, врожденными кистами носоглотки, юношеской ангиофибромой, злокачественными опухолями носа и носоглотки (лимфосаркомы).
Среди других методов исследования в клинической практике применяются клинический анализ крови, исследование микрофлоры полости носа, цитоморфологическое исследование мазка-перепечатки со слизистой оболочки полости носа у детей с АР и коморбидными заболеваниями.
Ранний диагноз АР основывается на таких показателях, как: 1. Наличие отягощенной наследственности по аллергии по материнской и/или отцовской линии. 2. Наличие назальных симптомов, описанных выше. 3. Наличие кожных проявлений аллергии и обострение назальных симптомов при воздействии клинически значимых проявлений респираторной аллергии на пищевые, бытовые, эпидермальные, пыльцевые аллергены. 4. Повышение в периферической крови эозинофилов и общего IgЕ свыше возрастной нормы. 5. Наличие аллергенспецифических IgE-антител к аллергенам. 5. Повышение % эозинофилов по риноцитограмме. Превышение количества эозинофилов более 10% в мазке свидетельствует в пользу АР. При аденоидите, инфекционном воспалении наблюдается преобладание нейтрофилов. 6. Положительный эффект от проводимого противоаллергического лечения (применение антигистаминных средств и топических глюкокортикостероидов).
Лечение
Терапия АР комплексная, среди лечебных выделяют элиминационные мероприятия (контроль за окружающей средой, избегание аллергенов), фармакотерапию, аллергеспецифическую иммунотерапию, таргетные препараты [3, 23].
Для избегания аллергенов предлагаются многочисленные меры по предотвращению контакта с аллергенами клещей домашней пыли, перхоти, шерсти и слюны животных, пыльцой растений и плесенью. Все рекомендации по контролю окружающей среды должны основываться на анализе результатов кожных проб и тестов in vitro в сопоставлении с данными анамнеза, осмотра и клинического обследования. Только системный анализ результатов комплексного обследования больного повышает достоверность и вероятность точного диагноза.
Фармакотерапия
Медикаментозное лечение должно отвечать требованиям безопасности, эффективности, доступности, удобства в применении. Принцип назначения медикаментозных средств – ступенчатый. Группа фармакологических препаратов, используемая при АР, представлена в табл. 2.
Антигистаминные препараты
Среди медикаментозных средств в терапии АР широко используются антигистаминные препараты. Они блокируют H1-рецепторы гистамина и благодаря этому уменьшают опосредованные гистамином симптомы, такие как чихание, зуд, ринорея и глазные симптомы, но не столь эффективны в облегчении заложенности носа. Они быстро всасываются после перорального приема и обычно начинают приносить облегчение в течение 1–2 часов. Показано, что пероральные H1-антигистаминые препараты безо-пасны и эффективны для детей, многие из них доступны в жидкой форме. Они также показаны к интраназальному введению. Так, азеластина гидрохлорид и олопатадина гидрохлорид начинают действовать быстрее, чем пероральные антигистаминные препараты: обычно в течение 15–30 минут, приводят к значительному уменьшению заложенности носа, а также зуда, чихания и ринореи. Антигистаминные препараты первого поколения могут вызывать седативный и антихолинергический эффекты, проявляющиеся в виде запоров, сухости во рту и глазах; обструкция мочевыводящих путей [25]. Это ограничивает их применение в отношении больных АР [26]. Однако при условии соблюдения определенных правил их применения (дозы в соответствии с возрастом и длительность приема) побочные эффекты нивелируются. Новые антигистаминные препараты практически лишены седативного и антихолинергического эффектов и являются лекарственным средством первой линии терапии АР [26].
К одним из таких препаратов относится цетиризин, преимуществами которого являются избирательная блокада Н1-гистаминовых рецепторов, а также противовоспалительная активность (угнетение выделения медиаторов поздней фазы аллергической реакции, способствующих миграции эозинофилов, нейтрофилов и базофилов в ответ на введение аллергена), снижение экспрессии молекул адгезии, подавление действия других медиаторов и индукторов секреции гистамина. Цетиризин не обладает холиноблокирующим действием и практически не оказывает седативного эффекта, а также влияния на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.
Цетиризин имеет наименьший объем распределения среди всех известных антигистаминных препаратов, по данному параметру с ним сопоставим только левоцетиризин. Это наряду с высокой селективностью и аффинностью в отношении Н1-рецепторов позволяет достигать максимально высокой степени занятости этих рецепторов, что не только обеспечивает купирование клинически выраженной симптоматики, но и приводит к подавлению субклинических процессов, поддерживающих аллергическое воспаление и обусловливающих хронизацию воспалительного процесса.
Цетиризин не менее чем на 70% всасывается из желудочно-кишечного тракта, причем прием пищи не оказывает влияния на его абсорбцию. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через час после приема, а терапевтический эффект сохраняется в течение 24 часов. Стабильный уровень в плазме крови достигается через 3 суток после начала приема. Известно, что при систематическом применении цетиризина концентрации его в коже и сыворотке становятся эквивалентными. Период полувыведения составляет около 10 часов, продолжительность основного эффекта – 24 часа, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. При приеме более 18 месяцев не было отмечено изменений физиологических функций, в том числе ЭКГ, лабораторных показателей, а также психического состояния. При длительном (более 110 недель) приеме препарата толерантность не наблюдается [27].
Все описанные выше фармакодинамические и фармакокинетические свойства определяют высокую эффективность цетиризина при АР и конъюктивите, о чем свидетельствуют многочисленные работы [28–30].
Препарат отличается благопрятным профилем безопасности для детей, доказанными результатами длительного двойного слепого рандомизированного исследования. В связи с высокой эффективностью и безопасностью препарат разрешен к применению в педиатрической практике. Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного ринита и конъюнктивита – одно из основных показаний к применению этого препарата.
В последние годы активно изучается эффективность и безопасность аналогов и генериков антигистаминных препаратов.
Цетиризин
Фармакологическое действие. Цетиризин – является метаболитом гидроксизина, блокирует гистаминовые H1-рецепторы с небольшим воздействием на другие рецепторы и практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действий.
После приема внутрь препарат быст-ро абсорбируется из желудочно-ки-шечного тракта. Фармакокинетические параметры цетиризина при его применении в дозах от 5 до 60 мг изменяются линейно. Фармакокинетический профиль цетиризина аналогичен у взрослых и детей.
У детей после приема цетиризина в дозе 5 мг концентрация активной субстанции в организме такая же, как и у взрослых после приема 10 мг.
У взрослых после приема цетиризина в дозе 10 мг Cmax в плазме крови достига-ется через 1–2 часа и составляет 350 нг/мл. У детей после приема цетиризина в дозе 5 мг Cmax в плазме крови достигается через 1 час и составляет 275 нг/мл.
При приеме цетиризина в форме капель Cmax в плазме крови достигается с более высокой скоростью.
Распределение. Распределение после приема 10 мг составляет 35 л у взрослых, а связывание с белками плазмы крови – 93%. У детей Vd после приема 5 мг составляет примерно 17 литров.
Незначительное количество цетиризина выделяется с грудным молоком.
Метаболизм. У взрослых 60% дозы выводятся из организма в неизмененном виде почками.
Выведение. После приема взрослыми 10 мг общий клиренс цетиризина составляет 0,60 мл/мин/кг; Т1/2 – примерно 10 часов.
Прием нескольких доз не изменяет фармакокинетических параметров. При приеме препарата в суточной дозе 10 мг в течение 10 дней кумуляции цетиризина не наблюдалось. После окончания лечения уровень цетиризина в плазме крови быстро падает ниже определяемых пределов. Повторные аллергологические тесты можно возобновлять через 3 дня [31].
Показания к применению цетиризина. Взрослым и детям в возрасте 6 месяцев и старше для облегчения назальных и глазных симптомов круглогодичного (персистирующего) и сезонного (интермиттирующего) АР и аллергического конъюнктивита (зуда, чихания, заложенности носа, ринореи, слезотечения, гиперемии конъюнктивы); симптомов хронической идиопатической крапивницы.
Применение у детей от 6 до 12 месяцев возможно только по назначению врача и под строгим медицинским контролем!
Заключение
Терапия больных с обострением АР и конъюктивита с ранним назначением неседативного антигистаминного препарата цетиризин позволяет не только быстро купировать симптомы заболевания, но обеспечивать длительную ремиссию при длительном применении препарата (до 3 месяцев). Высокая эффективность, безопасность и хороший профилактический эффект позволяют рекомендовать цетиризин в качестве базисной и противорецидивной терапии АР [31].
