Введение
На сегодняшний день острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются актуальной проблемой здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется 1–1,2 млрд диарейных заболеваний, около 5 млн детей ежегодно умирают от кишечных инфекций и их осложнений [1]. Уровень заболеваемости ОКИ у детей в 2,5–3,0 раза выше, чем у взрослых. Более половины регистрируемых случаев ОКИ и госпитализаций пациентов в связи с инфекционными диареями приходится на долю детей раннего возраста. У детей инфекционная диарея по-прежнему остается одной из основных причин смертности и длительного снижения качества жизни [2, 3].
Структура ОКИ в последние десятилетия претерпела значительные изменения. Если в 1990-е гг. у подавляющего большинства пациентов с инфекционной диареей выделялась Shigella flexneri, то на данный момент доля этого микроорганизма уменьшилась до 2,5–5%. Частота выявления бактериальных возбудителей кишечных инфекций на сегодняшний день составляет 24–30%. Активное внедрение молекулярногенетических методов в диагностику данной группы заболеваний способствовало повышению частоты верификации возбудителя до 50–70%.
Несмотря на изменение эпидемиологической обстановки, подходы к лечению диарейных заболеваний остались во многом неизменными. Назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия – по-прежнему один из наиболее часто применяемых методов терапии. По этой причине представляется актуальным освещение вопросов антимикробной терапии ОКИ на современном этапе.
Наиболее часто в нашей стране для определения необходимости назначения антибактериальной терапии применяют алгоритм, предложенный А.В. Гореловым и соавт. [4].
Показания к антибактериальной терапии:
1. Инвазивные диареи:
1.1. При тяжелых формах заболевания;
1.2. При среднетяжелых формах заболевания – детям до 2 лет, больным «группы риска», при шигеллезах;
1.3. При легких формах заболевания – детям до 1 года «группы риска»;
2. При явлениях геморрагического колита независимо от степени тяжести.
3. Больным холерой, брюшным тифом, амебной.
4. Генерализованные формы ОКИ.
В практическом плане при решении вопроса о назначении антибактериальных препаратов необходимо установить патогенетический тип диареи (инвазивный, секреторный, осмотический или смешанный), определить синдром поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (гастрит, гастроэнтерит, энтерит, гастроэнтероколит, энтероколит, колит, дистальный колит), исключить или диагностировать возможные осложнения ОКИ (синдром дегидратации, инфекционно-токсический шок, гемолитико-уремический синдром и т.д.) и оценить преморбидный фон пациента (есть ли у больного пищевая аллергия, синдром мальабсорбции, иммунодефицитное состояние и т.д.) [4].
Одной из причин, обусловливающих необходимость пересмотреть схемы стартовой терапии ОКИ, служит резкий рост частоты развития антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов [5]. Темпы антибиотикорезистентности превышают скорость создания новых антибактериальных препаратов [6]. По разным данным, доля сальмонелл, резистентных к ципрофлоксацину, в зависимости от региона колеблется от 14 до 38% [7]. Не реже чем в 10–12% случаев выявляются возбудители, не чувствительные к нескольким антимикробным препаратам [8]. Антибиотикорезистентность в ХХI в. не только является медицинской проблемой, но и приобретает все большее социально-экономическое значение и может рассматриваться как угроза национальной безопасности.
Принципы рациональной антибактериальной терапии ОКИ у детей предусматривают своевременное назначение препарата (период разгара болезни); разделение используемых антимикробных препаратов на стартовые, альтернативные и препараты резерва; учет антибиотикочувствительности выделенных штаммов; использование оптимального способа, дозы, кратности введения и курса терапии, а также учет индивидуальных особенностей пациента (возраст, преморбидный фон и т.д.).
В качестве стартового антибактериального препарата для лечения диареи бактериального генеза у детей и взрослых может быть рекомендован антибиотик группы нитрофуранов – нифуроксазид [4, 9]. Нифуроксазид представляет собой лекарственный препарат группы производных 5-нитрофурана. Механизм антибактериального действия нифуроксазида обусловлен блокированием дегидрогеназы и угнетением дыхательной цепи цикла трикарбоновых кислот, синтеза белков и ряда других биохимических процессов в бактериальной клетке, за счет чего достигается угнетение клеточного деления микроорганизмов (бактерио-статический эффект). Кроме того, в высоких концентрациях нифуроксазид способен разрушать цитоплазматическую мембрану, проявляя бактерицидное действие, снижать продукцию энтеротоксинов патогенами, тем самым уменьшая раздражение энтероцитов и секрецию жидкости в просвет кишечника.
Активность нифуроксазида проявляется после его взаимодействия с нитроредуктазами бактериальных агентов, которое сопровождается продукцией радикальных нитроанионов. Нифуроксазид также ингибирует активность альдолаз, дегидрогеназ, транскетолаз и синтез определенных макробелковых комплексов.
В результате действия нифуроксазида нарушаются процессы роста и деления клетки, репарации клеточной мембраны бактерий. Благодаря этому препарат активен в отношении как грамположительных микроорганизмов, так и грамотрицательных энтеробактерий. Нифуроксазид обладает широким спектром антибактериального действия, проявляя свою активность в отношении таких энтеропатогенных микроорганизмов, как Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Clostridium spp., Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Vibrio cholerae, Helicobacter pylori, Yersinia enterocoiitica и др. Препарат не вызывает резистентности и перекрестной устойчивости бактерий к действию других противомикробных средств, что дает возможность назначать его в комплексной терапии с системными лекарственными средствами. Не чувствительными к нифуроксазиду остаются только представители родов Pseudomonas spp., Klebsiella spp. и Providencia, а также Proteus spp.
Эффективность препарата не обусловлена рН-средой в просвете кишки и не зависит от чувствительности бактерий к антибиотикам. Нифуроксазид обладает широким профилем безопасности и практически не вызывает побочных эффектов (кроме случаев индивидуальной гиперчувствительности к препарату). После консультации с врачом нифуроксазид можно применять при беременности и лактации.
Важнейшей особенностью данного препарата является то, что он не влияет на сапрофитную флору пищеварительного тракта, не вызывает дисбактериоза и не приводит к появлению резистентных штаммов микроорганизмов.
Цель данного исследования: оценить безопасность и эффективность применения препарата нифуроксазид у детей с ОКИ различной этиологии.
Методы
В Детском научно-клиническом центре инфекционных болезней ФМБА России с июня 2020 по январь 2021 г. проведено ретроспективное одноцентовое исследование 200 детей с ОКИ различной этиологии. В исследуемую группу включались пациенты, которым с лечебной целью назначали кишечный антисептик нифуроксазид.
Верификация диагноза проводилась с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения в стуле возбудителей кишечных инфекций (Shigella spp., Salmonella spp., Campylobacter spp., аденовирусы группы F, ротавирусы группы А, норовирусы 2-го генотипа, астровирусы, диареегенные эшерихии), бактериологического посева (посев кала на кампилобактериоз и дизентерийную группу).
Результаты лечебного использования препарата у наблюдаемых пациентов оценивали на основании динамики клинических проявлений, а также по изменениям значений показателей копрограмм и состава микробиоты кишечника.
Статистическую обработку результатов исследования выполняли с помощью программы Statistica for Windows, v. 10. При определении достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна–Уитни; критерий Вилкоксона. Результаты считали достоверными при уровне значимости p<0,05.
Результаты
В большинстве (64 пациента) случаев установить возбудителя не удалось. В структуре верифицированных кишечных инфекций у пациентов, получавших нифуроксазид, наиболее часто диагностировали эшерихиозы, сальмонеллез, кампилобактериоз и ротавирусную инфекцию (табл. 1).
На фоне проводимой терапии у значительного большинства пациентов отмечалось быстрое улучшение состояния. Средняя длительность госпитализации пациентов составила 4,9 дня. Нифуроксазид применялся в среднем 4,2 суток. Диарейный синдром в исследуемой группе составил 1,8 суток. Нормализация температуры у большинства пациентов наступала уже на 2-е сутки с момента госпитализации (табл. 2).
Отмена препарата имела место у 15 (7,5%) пациентов. В 6 случаях отмена производилась в связи c обострением хронических заболеваний легких (острый бронхит, острый тонзиллит) или почек (инфекция мочевыводящих путей), диагностированных в ходе обследования в отделении и не связана с приемом препарата. У трех пациентов с кампилоактериозом отмечалось появление крови в стуле на 2-й день стационарного лечения, что также потребовало замены препарата на азитромицин с дальнейшей положительной динамикой. У 6 (3%) пациентов на фоне проводимой терапии сохранялись фебрильная лихлорадка и выраженный диарейный синдром, что также потребовало коррекции антибактериальной терапии.
За все время проведения исследования не наблюдалось ни одного серьезного побочного эффекта препарата нифуроксазид. Ни у одного из пациентов не развилась антибиотикассоциированная диарея. Ни один из пациентов после выписки в течение календарного года не поступал повторно в ДНКЦИБ ФМБА.
Большинство пациентов хорошо перенесли проводимую терапию. Нифуроксазид не вызывал диспепсических проявлений (боли в эпигастральной области, тошнота, рвота). В целом, несмотря на необходимость частого приема препарата (3–4 раза в сутки), пациенты были привержены проводимой терапии.
В условиях приемного отделения, амбулаторного наблюдения, когда решение о назначении антибактериальной терапии основывается преимущественно на клинических данных, а данных об этиологии и лабораторных параметрах течения ОКИ недостаточно для принятия однозначного решения о вероятном возбудителе, нифуроксазид оказывается наиболее рациональным лекарственным препаратом этиотропной терапии по причине сочетания широкого спектра антибактериальной активности и отсутсвия системных побочных эффектов, присущих антибактриальным препаратам других групп.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования сопоставимы с данными, полученными другими авторами. Так, в исследовании А.В. Горелова и соавт. при оценке эффективности нифуроксазида для 367 детей от 1 месяца до 14 лет по сравнению с антибиотиками резерва (амикацин, цефалоспорины) и налидиксовой кислотой нифуроксазид показал значительные положительные эффекты по сокращению продолжительности диареи, уменьшению остроты и длительности абдоминальных болей, продолжительности лихорадочного периода. Наиболее выраженный эффект был отмечен при смешанном типе диареи по сравнению с группой, получавшей налидиксовую кислоту. По результатам рандомизированного многоцентрового исследования, в группе сравнения, получавшей амикацин, продолжительность лихорадки была на 0,1 суток меньше, чем при применении нифуроксазида [10].
В проведенном в 2020 г. Т.А. Руженцовой мета-анализе было также показано, что нифуроксазид способствует более быстрому купированию основных симптомов ОКИ: диареи, в среднем на 1,33 (1,88–0,78) суток, отсутствия аппетита, в среднем на 0,66 (1,03–0,30) суток, симптомов интоксикации, в среднем на 0,59 (1,02–0,16) суток, абдоминальных болей, в среднем на 0,55 (0,83–0,27) суток, лихорадки, в среднем на 0,34 (0,58–0,09) суток, по сравнению с базисной или другой антибактериальной терапией [11].
Выводы
Таким образом, нифуроксазид – безопасный и эффективный современный лекарственный препарат, который с успехом может заменить системные антибиотики в стартовой терапии ОКИ легкой и средней степеней тяжести. Исследование подтверждает высокую безопасность и хорошую переносимость нифуроксазида в терапии детей всех возрастных групп.
