Введение
Tуберозный склероз (ТС) – это генетически детерминированное заболевание группы факоматозов с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся развитием множественных доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы. Распространенность ТС варьируется: 6,8–12,4/100 тыс., равномерно распределена среди всех этнических групп и обоих полов [3].
По международной классификации болезней 10-го пересмотра ТС относится к классу врожденных аномалий (пороки крови), деформаций и хромосомных нарушений, блоку «другие врожденные аномалии» (пороки развития), к разделу «факоматозы», не классифицированные в других рубриках, – Q85.0. В Российской Федерации (далее РФ) в соответствии с Перечнем редких (орфанных) заболеваний, опубликованным на сайте Министерства здравоохранения РФ под номером 255, относится к группе орфанных заболеваний.
Болезнь вызывается мутациями в генах TSC1 или TSC2, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Соотношение семейных случаев и мутаций de novo составляет 1 к 3 соответственно [4, 1, 10].
В норме TSC1 и TSC2, естественные супрессоры опухолевого роста, в случае их повреждения активируется сигнальный каскад киназ [9] и ингибирующее фосфорилирование комплекса Tsc1–Tsc2, что в свою очередь приводит к гиперстимуляции mTORС1 (mammalian Target Of Rapamycin Сomplex 1). Комплекс mTORC1 является одним из двух белковых комплексов, образованных mTOR, серин/треониновой киназой, которая контролирует почти все аспекты клеточного метаболизма, его избыточная активация приводит к усиленной клеточной пролиферации [1, 10].
Гены TSC1 и TSC2 отличаются друг от друга тем, что мутации в TSC1 в основном являются нонсенс-мутациями или мутациями со сдвигом рамки считывания, приводящими к усечению белка, тогда как миссенс-мутации, большие делеции или перестройки чаще обнаруживаются в гене TSC2 [1]. Пенетрантность и экспрессивность сильно варьируются: от легких дерматологических симптомов с нормальной продолжительностью жизни до персистирующей эпилепсии и тяжелой умственной отсталости [3].
Основным является применение системных и местных ингибиторов mTORC1 в лечении дерматологических проявлений TSC. Активность mTORC1 чувствительна к рапамицину и рапалогам. Кожные опухоли не только улучшались после лечения системным сиролимусом, но и сохраняли улучшение в течение по крайней мере 64 месяцев лечения [5, 3]. Консервативное и хирургическое лечение направлено на уменьшение проявлений или удаление лицевых ангиофибром, для этого используют дермабразию, хирургическое иссечение, электрокоагуляцию и лазер [5]. В лечении ангиофибром с преимущественно сосудистым компонентом наибольшую эффективность показали импульсный свет; фиброзные изменения лучше реагируют на CO2-шлифовку [6].
Для детей с TC рекомендуются ежегодные осмотры кожи. Частота дерматологических обследований взрослых зависит от тяжести кожных проявлений. Рекомендовано наблюдение с помощью цифровой фотографии для отслеживания изменений кожи [2, 3]. Поскольку это системное заболевание, обязательно последующее междисциплинарное наблюдение с необходимостью оценки и ведения совместно с генетиками, неврологами, офтальмологами, пульмонологами, нефрологами [4].
Учитывая, что при ТС кожные поражения имеются уже при рождении или развиваются в раннем детстве, а в процессе жизни заболевание прогрессирует и может приводить к инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациента, осведомленность дерматологов имеет решающее значение для обеспечения ранней диагностики и начала терапии.
Цель исследования: изучить распространенность заболевания, особенности клинических проявлений туберозного склероза у больных из популяции Новосибирской области, включая Новосибирск.
Методы
Ретроспективный анализ карт пробандов клинического отделения медикогенетического отдела (далее МГО) ГБУЗ НСО «ГКБ № 1» за 11 лет (с 2011 по 2021 г.) с установленным клиническим диагнозом «туберозный склероз». При постановке диагноза ТС применялись диагностические критерии, рекомендованные Международной консенсусной конференцией по ТС в 2012 г. [11].
Диагноз ТС устанавливается на основании наличия двух первичных признаков или одного первичного и двух вторичных признаков; возможный диагноз – на основании наличия одного первичного признака или двух (и более) вторичных.
К первичным (большим) признакам относятся ангиофибромы лица (не менее трех) или фиброзные бляшки на лбу; гипопигментные пятна (не менее трех и не менее 5 мм в диаметре); нетравматические околоногтевые фибромы (не менее двух); участок «шагреневой кожи»; множественные гамартомы сетчатки; корковые дисплазии (не менее трех): корковые туберы и миграционные тракты в белом веществе головного мозга; суб-эпендимальные узлы (не менее двух); субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома; рабдомиомы сердца, множественные или одиночные; лимфангиолейомиоматоз легких; множественные ангиомиолипомы почек (не менее двух).
К вторичным (малым) признакам относятся многочисленные углубления в эмали зубов (не менее трех); фибромы в полости рта (не менее двух); гамартомы внутренних органов; ахроматический участок сетчатой оболочки глаза; пятна «конфетти» на коже; множественные кисты почек.
Результаты
На сегодняшний день в Новосибирской области зарегистрирован 41 пациент с диагнозом ТС. По данным Росстата, средняя численность населения в Новосибирской области в 2011 г. составляла 2 666 465 человек, в 2021 г. 2 785 836, прирост населения за 10 лет составил на 119 371 человека. Распространенность ТС в Новосибирской области: 1:67 947 населения. Исходя из данных семейного анамнеза, у 12 пациентов имелись родственники с ТС. Соотношение семейных и спорадических случаев составила 1 к 2,4, что совпадает с мировыми данными.
Из 41 пациента 18 (43,9%) детей и 23 (56,1%) взрослых пациентов. По половому составу 20 (48,7%) пациентов мужского пола и 21 (51,3%) женского. Корреляции между заболеваемостью и половой принадлежностью не выявлено.
По клиническим проявлениям у 41 (100%) пациента имелось различное сочетание кожных больших и малых признаков ТС, у 32 (78%) было мультисистемное поражение.
Распространенность клинических проявлений со стороны кожи по каждому признаку: ангиофибромы лица (не менее трех) или фиброзные бляшки на лбу у 26 (63,4%), гипопигментные пятна (не менее трех и не менее 5 мм в диаметре) у 40 (95%), нетравматические околоногтевые фибромы (не менее двух) у 12 (29,2%), участок «шагреневой кожи» у 13 (31,7%), пятна «конфетти» на коже у 15 (36,6%).
У 32 (78%) пациентов были изменения центральной нервной системы, из них корковые дисплазии (не менее трех): корковые туберы и миграционные тракты в белом веществе головного мозга у 30 (70,7%), субэпендимальные узлы (не менее двух) у 16 (39%), субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома у 4 (9,76%). У 5 (12,2%) пациентов обнаружены рабдомиомы (рис. 1).
Самыми частыми кожными симптомами при ТС являются гипопигментные пятна и ангиофибромы лица. ТС относится к группе аутосомно-доминантных заболеваний, для которых характерна значительная вариабельность клинических проявлений: от бессимптомного носительства мутации до тяжелых изменений. В этом смысле ТС полностью соответствует своей группе: имеется значительная вариабельность проявлений как у неродственных больных (рис. 2–6), так и в пределах одной семьи (рис. 7–9).
Заключение
Распространенность ТС в Новосибирской области составляет примерно 1 больной на 68 тыс. населения. Среди больных 48,7% – мужчины, 51,3% – женщины. Сравнительно низкая распространенность заболевания может объясняться его низкой выявляемостью. Выраженность кожных симптомов и отсутствие изменений ЦНС в 22% случаев показывают важность роли врача-дерматолога в постановке диагноза и дальнейшей маршрутизации пациента.
Благодарности. Исследование частично поддержано бюджетным проектом № 122031700094-5.
