Введение
Розацеа является распространенным заболеванием с высокой частотой встречаемости среди предрасположенного населения. Эпидемиологические данные розацеа различаются в зависимости от изучаемой популяции и методологии диагностики. Зарегистрированная распространенность розацеа среди населения колеблется от 0,09 до 22% [1, 2]. Исследования в Европе и Северной Америке показывают более высокие показатели распространенности. С учетом этой частоты и распространенности эритемы среди представителей европеоидной расы в высоких широтах (фототипы Фитцпатрика кожи I–II) розацеа в просторечии называют «проклятием кельтов». Ретроспективный обзор карт в Южной
Африке выявил 15 случаев розацеа на 6700 пациентов с фототипом кожи V или VI. Перекрестные многоцентровые исследования в Колумбии и Корее сообщают об общей распространенности 2,85 и 1,21% соответственно [3, 4]. В то же время ринофима встречается редко среди афроамериканцев и азиатов [5]. Розацеа преобладает у женщин, что связано с более широким использованием медицинских услуг женщинами, страдающими розацеа [1]. Более последовательно розацеа описывается как заболевание взрослых, наиболее выраженное в возрасте 45–60 лет, причем почти все случаи возникают после 30 лет [1, 6].
Триггерные факторы разнообразны и присутствуют в повседневной жизни, включая солнечный свет, кофеин, алкоголь, острую пищу, эмоциональный стресс, физические упражнения и жару. Это приводит к ухудшению качества жизни многих пациентов с розацеа [2]. Нередко заболевание может осложняться вторичной инфекцией. Пиодермия считается самым часто встречаемым дерматозом среди всех кожных болезней [7]. Розацеа характеризуется эритемой лица и телеангиэктазиями, которые проявляются в виде покраснения и симптомов жжения, покалывания и гиперемии [2]. Следует также отличать от эксфолиативного дерматита, при котором кожа эритематозная и повсеместно утолщена. Эритродермия может возникать спонтанно или развиться в течение нескольких месяцев. Быстрое наступление эксфолиативного дерматита в качестве более вероятной причины может быть диагностировано в пользу приема лекарственных препаратов [8]. Очевидно, что розацеа вызывается различными раздражителями, которые задействуют различные системы, такие как врожденный и адаптивный иммунитет, нейронная сеть, а также сосудистая система, что приводит к активации различных рецепторов, которые в свою очередь активируют различные сигнальные пути и оказывают разнообразное воздействие на физиологические эффекты [2]. Сухость кожи визуализируется у женщин, характеризуется повышенной чувствительностью к внешним воздействиям, постоянным присутствием нестойкой эритемы и розацеа [9]. Это приводит к ухудшению качества жизни многих пациентов с розацеа [2]. Разнообразие клинических проявлений и множество триггерных факторов способствуют неуловимому характеру патофизиологии.
Патофизиология розацеа
Патогенез розацеа непрерывно изучается как и при других серьезных воспалительных заболеваниях кожи, таких как атопический дерматит и псориаз. Известно, что патогенезу способствует сочетание факторов, начиная от генетической предрасположенности, иммунной и нейроваскулярной дисфункции, а также стимулов окружающей среды.
Открытие антимикробных пептидов (АМП) считалось важной вехой в понимании патофизиологии. Роль некоторых АМП, а именно кателицидинов и дефенсинов, стала заметной фигурой на сцене розацеа, хотя в нее вовлечены и другие участники. Эти АМП борются с бактериальными, грибковыми и вирусными инфекциями.
Эволюционная кожа типов I и II по Фитцпатрику, а также кожа лиц Северной Европы и кельтского происхождения часто поражаются розацеа, что позволяет предположить, что покраснение может быть связано с типом кожи. Генетические варианты и локусы риска, а также однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) были идентифицированы, что вместе дает представление о генетической предрасположенности к розацеа. Учитывая данные о том, что некоторые популяции более предрасположены, можно предположить, что эволюционно значимая причина привела к генетической изменчивости для адаптации к окружающей среде. Можно было бы ожидать, что генетическое наследие и предрасположенность укажут на определенные различия в экспрессии генов. Действительно, некоторые гены активируются при множественных, а некоторые только при определенных подтипах розацеа по сравнению с нормальной кожей. Некоторые из активированных генов участвуют в рекрутировании тучных клеток, активация которых приводит к высвобождению нейропептидов и иммуномодуляторов. Кроме того, гены ремоделирования тканей, такие как матриксные металлопротеиназы (ММР) и коллаген типов I и III, активируются при розацеа. Эти молекулы внеклеточного матрикса модулируют биологию сосудистых клеток ткани и влияют на патологию пораженной розацеа кожи [10]. Недавно ген, принадлежащий к подсемейству V подсемейства переходных рецепторных потенциальных катионных каналов (TRPV) нейронов, стал потенциальным связующим звеном между нейроиммунной и сосудистой системами при розацеа. Каналы TRP представляют собой неселективные катионные каналы, локализованные на сенсорных нервах и ненейрональных типах клеток. При активации каналы TRP индуцирования высвобождения нейропептидов, которые могут действовать как преобразователи сигналов при нейрогенном воспалении, боли и зуде. TRPV4 активируется ультрафиолетовым (УФ) излучением и может быть причиной обострения реакции на УФ-облучение при розацеа [10]. Проявляется гелиодермический статус, который включает все варианты изменений кожи, связанных с инсоляцией (клинические, гистологические и функциональные проявления хронического облучения кожи) [11].
Современная парадигма патофизиологии розацеа благоприятствует взаимодействию между генетическими факторами, врожденной и адаптивной иммунной системой, нейроиммунным взаимодействием и сосудистыми эффектами [12]. При высокой распространенности среди пациентов со светлой кожей розацеа диагностировали также у пациентов азиатской, латиноамериканской, американоафриканской и африканской национальностей [13]. Семейный анамнез является фактором риска развития розацеа. Исследования с монозиготными и гетерозиготными близнецами показали, что на генетические факторы приходится около половины риска заболевания розацеа [14]. Монозиготные близнецы имеют схожие клинические показатели и тяжесть розацеа. Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) связало SNP с розацеа в европейской популяции пациентов. Только SNP rs763035, который является межгенным между человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA-DRA) и бутирофилиноподобным-2 (BTLN2), реплицировался в другой группе пациентов [15]. Оба гена связаны с приобретенной иммунной системой, главным комплексом гистосовместимости. Иммуногистохимия с антителами, направленными против HLA-DRA и BTNL2, выявила дифференцированное, но также перекрывающееся распределение. HLA в основном локализовался в перифолликулярных воспалительных инфильтратах и клетках Лангерганса и эндотелия, тогда как BTNL2 преимущественно обнаруживался в кератиноцитах, перифолликулярных воспалительных инфильтратах и эндотелиальных клетках в образцах кожи папуло-пустклезной розацеа [16]. Кроме того, сообщалось о случае полиморфизма в гене NOD/CARD15, однако это дает ограниченное представление об общем воздействии на подтипы розацеа. В группе из 45 пациентов было обнаружено, что полиморфизмы глутатион-S-трансферазы (GST) связаны с увеличением заболеваемости. GST представляют собой ферменты, катализирующие образование активных форм кислорода, следовательно, идентифицированные полиморфизмы могут вызывать повышенный уровень окислительного стресса и управлять патогенезом. При анализе транскриптомного профиля образцов пациентов, согласующегося с взаимодействием различных систем, гены врожденной иммунной системы экспрессируются в эритематозно-телеангиэктатической розацеа, папуло-пустклезной розацеа и фиматозной розацеа. Интересно, что транскриптомный анализ показал перекрытие генов, указывающее на то, что у некоторых пациентов может быть прогрессирование от ранней воспалительной стадии до гипергландулярного фиматозного подтипа [17]. В подтипах папуло-пустклезной розацеа и фиматозной розацеа в основном выявляются гены адаптивного иммунитета, что указывает на преобладание этих стадий. При эритематозной розацеа активируются нейропептиды, гены ремоделирования матрикса, такие как матриксные металлопротеиназы (ММР) и коллагены, гены врожденного иммунитета и маркерные молекулы воспаления, такие как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α).
В другом исследовании сравнивали профиль экспрессии нейроиммунных и нейроваскулярных маркеров между различными подтипами розацеа с красной волчанкой. Интересно, что все подтипы имеют общую сверхэкспрессию TRPA1, другого члена семейства каналов TRP, вазоактивного интестинального пептида (VIP), CAMP и гипофизарного аденилатциклазоактивирующего пептида-1 (PACAP). PACAP и VIP являются вазоактивными нейропептидами, которые могут регулировать вазодилатацию, экстравазацию плазмы и нейрогенное воспаление [18]. Кроме того, оба нейропептида могут рекрутировать тучные клетки и тем самым связываться с иммунной системой.
Нейроиммунные и нейроваскулярные механизмы развития розацеа
В настоящее время известно, что гиперчувствительность кожи, признаки гиперемии, покалывания и жжения, а также множественные реакции на раздражители, активирующие нейрональные рецепторы, переводят розацеа в категорию нейрогенных воспалительных заболеваний. Помимо вазоактивных молекул у пациентов розацеа активируются нейропептиды, участвующие в вазодилатации и нейрогенных реакциях. Среди таких нейропептидов PACAP, VIP, CGRP и SP участвуют в нейроваскулярных функциях. Эти пептиды высвобождаются из кожных чувствительных нервов и действуют непосредственно на кровеносные сосуды или другие структуры кожи и типы клеток [18]. Предполагается, что помимо вазоактивных свойств SP также регулирует дегрануляцию тучных клеток, пролиферацию эндотелиальных клеток и нейрогенное воспаление. Воздействие УФ-В, одного из триггерных факторов розацеа, может индуцировать высвобождение SP вместе с CGRP, что затем может вызывать дегрануляцию тучных клеток [19]. SP взаимодействующий с лигандами для нейрокинина рецепторов тахикинина-1 (NK1R) активирует рецепторы MrgprX2 [20]. Рецептор MrgrpX2 в контексте связанного с розацеа пептида LL-37 свидетельствует о кроссфункциональной активности MrgprX2 в отношении врожденного иммунитета и нейрогенного воспаления. PACAP активирует протеазы, а также MMP-1 и MMP-9, белки, которые имеют решающее значение для ремоделирования тканей и расщепления пробелка до кателицидина (LL-37) [21]. PACAP и LL-37 синергичны и играют решающую роль в развитии симптомов розацеа [22]. Чувствительность кожи с розацеа может быть дополнительно основана на повышенной экспрессии каналов TRP на сенсорных нейронах, а также на различных иммунных клетках при всех подтипах розацеа. TRPV1, первоначально обнаруженный как рецептор капсаицина, острого ингредиента острого перца, участвует в вазорегуляции, терморегуляции, обнаружении вредного тепла, воспалении, боли и зуде, следовательно, он обладает многими чертами, присущими розацеа. TRPV2, экспрессируемый в иммунных клетках, таких как макрофаги, тучные клетки и фибробласты в коже с розацеа, может модулировать иммунные ответы и кожную вазодилатацию на основании исследований по маркировке кожи с розацеа. Функциональные исследования могут еще больше подчеркнуть роль каналов TRPV2 и TRP в развитии розацеа. Одно из самых последних открытий проливает свет на TRPV4 как на передатчик сигнала дегрануляции тучных клеток в патофизиологии розацеа [22, 23]. Кроме того, считается, что TRPV4 вносит свой вклад в патологию розацеа посредством УФ-индуцированной активации кератиноцитов.
В этом сценарии эндотелин-1 (ET-1), нейропептид, расположенный выше TRPV4 и имеющий решающее значение в термочувствительной реакции на боль, вызванную УФ-В, объясняет нарушение регуляции нейроиммунно-сосудистой оси, индуцированное УФ-излучением [24].
Взаимосвязь с сопутствующими заболеваниями у пациентов с розацеа
Известные генетические и молекулярные данные дают информацию не только о патогенезе розацеа как о таковом, но и о том, как он может быть связан с системным заболеванием. Ассоциированные с розацеа SNP и аллели, идентифицированные с помощью GWAS, были вовлечены в несколько других аутоиммунных заболеваний, включая диабет I типа (HLA-DRB1*03:01, HLA-DQB1*02:01, HLA-DQA1*05:01), саркоидоз, язвенный колит (rs77779142), глютеновая болезнь (HLA-DQB1*02:01), витилиго (rs1129038), атопия (rs1295686, rs20541) и рассеянный склероз [15, 25, 26]. Эти генетические ассоциации подтверждаются фенотипически в недавнем популяционном исследовании случай–контроль, которое демонстрирует кластеризацию аутоиммунных заболеваний у пациентов с розацеа. Женщины с розацеа чаще страдают сахарным диабетом I типа, глютеновой болезнью, рассеянным склерозом и ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией, тогда как среди мужчин с розацеа чаще встречается только ревматоидный артрит [27, 28]. Клиническое значение имеет то, что эта группа заболеваний, сопутствующих розацеа, не ограничивается аутоиммунными заболеваниями. Национальный комитет по розацеа при рассмотрении сопутствовавших заболеваний розацеа в 2017 г. выявил несколько системных заболеваний, в значительной степени связанных с розацеа. Эти ассоциации включают повышенную частоту сердечно-сосудистых заболеваний (гиперлипидемия, артериальная гипертензия), желудочно-кишечные расстройства (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, воспалительные заболевания кишечника) [29, 30], неврологические состояния (болезнь Паркинсона, мигрень) [31] и рака (щитовидная железа, базально-клеточная карцинома, глиома) [32]. Фенотипическая связь между розацеа и немеланомным раком кожи также согласуется с известными ассоциациями между SNP-кандидатами GWAS; как rs12203592, так и rs1805007 связаны с раком кожи, хотя нахождение этих генов может быть затруднительным при пониженной фотозащите пациентов с более светлыми типами кожи [26]. Следовательно, розацеа возникает из-за системного воспаления, что требует дальнейшего изучения такого механизма [33]. Изучение ассоциации сопутствующих заболеваний может выявить новые генетические и молекулярные пути, которые способствуют патогенезу розацеа.
Заключение
Розацеа – хроническое воспалительное заболевание кожи с различными клиническими подтипами, основными и вторичными проявлениями, которое может приводить к обезображивающим изменениям лица. Растущее обновление данных о патогенетических механизмах формирования розацеа свидетельствует о том, что они играют важную роль в развитии дерматоза. Новые лекарственные средства для более эффективного лечения розацеа могут быть разработаны на основе знаний о конкретных молекулярных путях, нарушенных при розацеа. Сегодня еще остается много вопросов, чтобы определить неуловимую патофизиологию розацеа, улучшить клиническую диагностику, идентифицировать биомаркеры, в конечном итоге – разработать успешные методы лечения.
