Обоснование
Как известно, ряд аллергических заболеваний, таких как атопический дерматит (АтД), бронхиальная астма (БА), аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, имеют схожие патогенетические механизмы и могут реализовываться либо последовательно, формируя «атопический марш», либо одномоментно [1–3]. Однако фенои эндотипические различия между пациентами, сочетание аллергических и неаллергических механизмов, многообразие причин, различный ответ на проводимую терапию стали основанием для выделения также понятия полиморбидности, в основе которой лежит не заболевание, а конкретный больной с множеством хронических или острых болезней [1, 3]. В данном случае очень важен индивидуальный подход к терапии, принимая во внимание все патогенетические особенности реализации аллергического заболевания в фокусе наличия коморбидной патологии. В связи с этим стратегия терапевтических мероприятий для полиморбидных пациентов должна быть направлена на выявление не только общих черт заболевания, но и индивидуальных патогенетических механизмов. В последние годы имеется понимание того, что АтД и атопическая БА в детском возрасте являются заболеваниями, ассоциированными с Т2-воспалением, что определяет разработку и внедрение в клиническую практику фармакологических средств биологической терапии моноклональными антителами [4–6]. Однако не всегда данная терапия бывает успешной, что побуждает к поиску иных методов лечения для контроля аллергических заболеваний. В данной статье представлен клинический случай течения и вариантов терапии БА, сочетающейся с другими интеркуррентными заболеваниями и коморбидными состояниями.
Клинический случай
Пациентка Е. 12.10.2008 г.р. с диагнозом «бронхиальная астма, атопическая, тяжелая, частично контролируемое течение. Аллергический бронхолегочный аспергилез неуточненный». Сопутствующие заболевания: атопический дераматит, распространенный, тяжелый, вне обострения; аллергический кератоконьюктивит (по типу весеннего катара); аллергический ринит, вызванный пыльцой растений. Искривление носовой перегородки G90.9.
Анамнез жизни и заболевания: ребенок из семьи с отягощенным аллергическим анамнезом (у матери контактный дерматит, аллергический ринит), от 2-й беременности, 2-х срочных оперативных родов на 38-й неделе беременности, неонатальный период без особенностей, на грудном вскармливании до 2 лет. Девочка привита по индивидуальному календарю, без особенностей. Из детских инфекций перенесла ветряную оспу.
После первого года жизни у ребенка появились локальные проявления АтД с 1,5 года – распространенные (с эпизодами вторичной стрептодермии). С раннего возраста диагностированы обструктивные бронхиты, которые имели рецидивирующее течение до 10 раз в год. Синдром бронхиальной обструкции (СБО) провоцировался вирусными инфекциями, физической нагрузкой. С учетом данных анамнеза, динамического клинического наблюдения в декабре 2012 г. в возрасте 4 лет был установлен диагноз БА. При аллергологическом обследовании выявлена поливалентная аллергия в виде сенсибилизации к бытовым, пыльцевым и пищевым аллергенам. В качестве стартовой базисной терапии рекомендована фиксированная комбинация сальметерола/флютиказона пропионата в низкой дозе, в дальнейшем – в средних дозах по ингаляционным глюкокортикостероидам (СГКС) в сочетании с антилейкотриеновым препаратором (монтелуаст). Несмотря на объем проводимой терапии, контроль заболевания достигнут не был: 1–2 раза в месяц наблюдались тяжелые СБО, требовавшие госпитализации или вызова бригады скорой помощи, резкое ограничение физической активности. Из-за отсутствия положительной динамики в состоянии ребенок был впервые направлен для обследования и определения дальнейшей тактики медикаментозной терапии в отделение пульмонологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ в августе 2015 г. Тогда же был подтвержден диагноз тяжелой БА и проведена коррекция базисной терапии в виде комбинации ИГКС в высоких дозах с длительнодействующими β2-агонистами (ДДБА). Во время обследования выявлены высокие уровни иммуноглобулина Е (IgЕ), которые колебались от 1480 до 5980 МЕ/мл, в сочетании с выраженной эозинофилией крови. Несмотря на коррекцию терапии, БА продолжала носить неконтролируемый тяжелый характер: сохранялись приступы, требовавшие использования системных ГКС (СГКС), тест по контролю БА колебался от 12 до 15 баллов.
При динамическом обследовании в 2016 г. с учетом затяжного характера СБО длительного субфебрилитета, который наблюдался у девочки в течение нескольких месяцев, проведено серологическое обследование, включившее определение положительных титров IgG к Aspergillus fumigatus до 2,08 (норма до 0,99) и галактамананового антигена в сыворотке крови. С учетом вышеизложенного в комплекс лечения добавлен преднизолон в сочетании с интраконазолом в возрастной дозировке. На фоне приема СГКС приступы СБО стали наблюдаться значительно реже, заболевание приобрело частично контролируемый характер. Однако ни микробиологического исследования, ни определения галактаманнанового антигена в бронхоальвеолярном лаваже проведено не было.
При повторном обследовании в августе 2017 г. в НИКИ им. акад. Ю.Е. Вельтищева у ребенка имела место нестойкая медикаментозная ремиссия тяжелой БА. Убедительных данных за наличие активного аллергического бронхолегочного аспергиллеза не выявлено. Вместе с тем положительный ответ на прием СГКС и противогрибковых препаратов, исчезновение выявленных ранее КТ (компьютерная томография)-изменений на фоне проведенного лечения, подтвержденная IgE-сенсибилизация к плесневым грибам делают весьма вероятным диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза, что послужило оправданием для проведения длительной противорецидивной противогрибковой терапии препаратом итраконазол в осенний период в течение месяца под контролем биохимии крови с последующим мониторингом галактоманнанового теста. В последующем пробный курс итраконазола повлек за собой серию СБО и обострение АтД, в связи с чем лечение было прекращено, а контроль БА вновь потерян.
В мае 2019 г. проведена повторная госпитализация в отделение пульмонологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, где по результатам проведенного обследования у ребенка отмечается эозинофилия 0,6 тыс/ мкл, высокий уровень общего IgE более 1050 Ме/мл со специфической сенсибилизацией к смеси трав – 1,1 Ме/мл. Спирометрия исходно: легкие смешанные нарушения (жизненная емкость легких [ЖЕЛ] – 83%, форсированная жизненная емкость легких [ФЖЕЛ] – 86%, объем форсированного выдоха за первую секунду [ОФВ1] – 86%, пиковая объемная скорость выдоха ]ПОС] – 102%, максимальная объемная скорость выдоха [МОС25] – 78%, МОС50 – 67%, МОС75 – 56%). Проба с бронхолитиком сомнительная +8,4%. Ребенок был выписан с рекомендациями продолжения базисной терапии препаратами будесонидом/формотеролом 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки в сочетании с тиотропия бромидом 2,5 мкг по 2 дозы утром. После выписки из стационара по месту жительства проведен иммуноферментный анализ на антитела к гельминтам, лямблиям, иммунохимический анализ на аскаридидоз – отрицательный. В межгоспитальный период обострения сохранялись, степень тяжести которых варьировалась от легких, беспокоивших в течение 1–2 часов, до среднетяжелых, сопровождавшихся подъемом температуры тела, кашлем, некоторым затруднением дыхания в течение 1–2 недель. Приступы купируются добавлением к базисной терапии бронхолитиков, эпизодически коротких курсов СГКС. С учетом отсутствия контроля заболевания при проведении базисной противовоспалительной терапии, соответствовавшей 4-й и 5-й ступеням, высокой приверженности терапии семьи пациентки, согласно Федеральным клиническим рекомендациям по лечению БА у детей, в терапию включен генно-инженерный препарат дупилумаб. Препарат вводился в первоначальной дозе 600 мг подкожно с последующим снижением до 300 мг каждые 14 дней [3, 5, 6]. Побочных эффектов на введение препарата не наблюдалось. В декабре 2020 г. ребенок планово поступил в отделение пульмонологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева с целью динамического наблюдения за состоянием ребенка при поступлении. Несмотря на достижение частичного контроля БА и отсутствие обострений, наблюдались выраженные изменения на коже в виде лихинификации и папулезной сыпи в периорбитальной области.
Клинико-инструментальные методы обследования свидетельствовали о достижении контроля течения заболевания на фоне приема дупилумаба. А именно: согласно данным спирографии, имелись умеренные смешанные нарушения (ЖЕЛ – 80%, ОФВ – 78%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 83% ПОС – 84%, MOC25 – 65%, MOC50 – 543, MOC75 – 59%) с сохранением гиперреактивности бронхов: проба с базисной ингаляционной терапией положительная (ЖЕЛ – 82%, ФЖЕЛ – 84%, ОФВ1 – 95% (-20%), ОФВ1/ФЖЕЛ – 96%, ПОС – 90%, MCC25 – 104%, MОC50 – 36%, МОC75 – 94%). AQC (Accu-Chek)-тест – 19 баллов.
Однако при обследовании в общем анализе крови наблюдалась выраженная эозинофиллия до 67%, которая сохранялась при динамическом обследовании в течение всего срока госпитализации пациентки. В ходе инструментального обследования в правой почке в средней трети по задней поверхности определена киста размером 0,8×0,5 см с неровным контуром, с пристеночным включением повышенной эхогенности 0,2 см. С учетом данных анамнеза, наличия перегородки и пристеночного включения не исключался паразитарный характер кисты. Однако при дальнейшем динамическом наблюдении в течение года данные изменения повторно не определялись.
Приняв во внимание изменения в общем анализе крови, пациентку консультировал врач-гематолог, согласно заключению которого с учетом изолированного поражения зозинофильного лейкоцитарного ростка, отсутствия лимфопролиферативного синдрома, проградиентного течения процесса, данные в гемограмме оценены как реактивные.
Ребенок был обсужден на консилиуме совместно с профессором Ю.Л. Мизерницким, по результатам которого с учетом данных анамнеза, клинического осмотра, лабораторноинструментального обследования, в плане диагностики рекомендовано проведение противогельминтной терапии, а также рекомендовано провести повторную оценку целесообразности назначения биологической терапии препаратом дупилумабом с учетом зарегистрированного побочного эффекта на данный препарат. На момент госпитализации препарат был отменен.
С учетом всего вышеизложенного были даны рекомендации по медикаментозной терапии БА в следующем объеме: будесонид 160 мкг/формотерол 4,5 мкг по 2 вдоха 2 раза в сутки длительно, тиотрония бромид 2,5 мкг/доза по 2 вдоха 1 раз в сутки ежедневно, ингаляции под контролем пикфлоуметрии и ингаляционной техники с ежеквартальной коррекцией терапии у пульмонолога.
Терапия АтД предусматривала в период обострения при зуде цетиризин 1 раз в сутки курсами 7–14 дней. Наружно на очаги покраснения пимекролимус 1%-ный крем 2 раза в сутки 14 дней, далее 2 раза в неделю. По месту жительства все указанные рекомендации выполнены. На фоне противогельминтной терапии наблюдалось снижение показателей с последующей нормализацией эозинофилии крови. На фоне проводимой терапии удалось сохранить частично контролируемый характер течения БА, однако АтД носит непрерывно рецидивирующий характер.
Обсуждение
Несмотря на то что ребенок удовлетворял всем основным критериям назначения таргетной терапии дупилумабом, мы столкнулись с выраженным побочным эффектом, таким как стойкая выраженная эозинофилия крови, что привело к прекращению терапии и поиску новых путей решения проблемы. Принимая во внимание то, что паразитарная этиология гемодинамических изменений в ходе обследования не была доказана, остается дискутабельным вопрос механизме ее развития. В то же время, несмотря на последующую нормализацию показателей лейкоцитарной формулы крови, возобновление терапии дупилумабом проведено не было.
Заключение
Несмотря на разработанные алгоритмы терапии, лечение сочетанной аллергической патологии остается сложной, требующей индивидуального подхода задачей. Следует своевременно ставить вопрос о назначении иммунобиологической терапии пациентам с тяжелым, резистентным к терапии течением заболевания, однако необходимо учитывать коморбидные состояния и возможность появления побочных эффектов, которые являются препятствием для проведения таргетной терапии. Таким образом, терапия БА и АтД останутся сложной и строго персонифицированной задачей.
Вклад авторов. Д.Ф. Сергиенко – концепция и дизайн исследования, написание текста. И.В. Вязовая – сбор и обработка материала. О.А. Башкина – редактирование.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
