Mucoactive Drugs And Exacerbation Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (focus On Carbocisteine)

Общеизвестно, что бронхи­альная слизь, образующая­ся в норме в небольшом объеме, постоянно перемещается в проксимальном направлении реснич­ками эпителия воздухоносных путей до гортани, после чего проглатывается [1]. Однако при ряде патологических состояний (например, хроническом бронхите, хронической обструктивной болезни легких — ХОБЛ, бронхоэктазах, бронхиальной астме и др.), которые сопровождаются гиперплази­ей и гипертрофией слизеобразующих клеток и желез (бокаловидных клеток, подслизистых желез, клеток Клара), избыточный объем новообразующегося бронхиального секрета уже не может быть в полной степени эвакуирован даже нормально функционирующими элементами мукоцилиарного транс­порта. При хронических воспали­тельных бронхолегочных заболевани­ях ситуация усугубляется еще и тем обстоятельством, что наряду с хрони­ческой бронхиальной гиперсекрецией происходят потеря клеток реснитчато­го эпителия, угнетение двигательной активности ресничек, повреждение целостности поверхностного слоя сур­фактанта, нарушения биофизических и реологических свойств самого секре­та. В этом “застойном болоте” скапли­ваются умершие/апоптозные клетки и продукты их распада, бактерии, нити актина и пр., придавая бронхиальному секрету гнойный характер. На этом этапе особое значение приобретает кашель, который не только является одним из наиболее распространенных симптомов широкого круга болезней органов дыхания, но и справедливо рассматривается как один из эффек­тивных механизмов защиты дыхатель­ных путей.

Хроническая бронхиальная гипер­секреция и обусловленный ею продук­тивный кашель рассматриваются как манифестный признак ХОБЛ, а в слу­чаях классического бронхитического фенотипа хронический кашель высту­пает в качестве ведущего клиническо­го симптома заболевания независи­мо от выраженности бронхиальной обструкции [2]. Традиционно диагноз ХОБЛ устанавливается подавляющему большинству больных при появлении прогрессирующей одышки, суще­ственно ограничивающей повсед­невную бытовую и профессиональ­ную активность. При этом зачастую ускользающие от внимания самого больного медленно происходящие изменения его поведения и привычек (замедление темпа ходьбы, исполь­зование личного или общественного транспорта вместо ранее комфортно переносимых пеших прогулок, отказ от подвижных спортивных игр и пр.) способны замаскировать клинические проявления болезни и надолго ото­двинуть установление ее диагноза. Одышка у больных ХОБЛ, патофизио­логическую основу которой составляет гиперинфляция, или повышенная воз­душность легких, является следствием коллапса мелких дыхательных путей, что обусловлено в свою очередь эмфи­земой и фиброзом/сужением возду­хоносных путей, затрудняющими или делающими невозможным “опорож­нение” альвеол при выдохе [3]. Другим важным симптомом болезни, как уже говорилось выше, является хрониче­ский продуктивный кашель (рис. 1), причем одновременное демонстратив­ное присутствие обоих симптомов — одышки и кашля — вовсе не является обязательным.

Рисунок 1. Метаболизм арахидоновой кислоты.

Естественная эволюция ХОБЛ пре­рывается повторными, остро возни­кающими эпизодами респираторного дискомфорта (усилением/появлением одышки, кашля, гнойности мокроты и др.) — обострениями заболевания. В среднем больной ХОБЛ переносит 0,34 обострения в течение 12 месяцев, однако это справедливо для пациен­тов, исключивших воздействие аэрополлютантов (прежде всего бросивших курить), а также регулярно получаю­щих бронхолитическую и противо­воспалительную терапию (тиотропия бромид, β₂-агонисты длительного дей­ствия, ингаляционные глюкокортико­стероиды) [4—6]. При менее строгом контроле заболевания, что отражает реальная практика ведения больных, ежегодная частота обострений превы­шает 1,1—1,9, а частота госпитализа­ций по данному поводу — 0,2/год [7]. По мере усугубления вентиляционных нарушений обострения ХОБЛ, как правило, становятся более частыми и более тяжелыми.

При этом важно, что часть больных в большей степени подвержены повтор­ным обострениям, что позволяет гово­рить о своеобразном фенотипе ХОБЛ, характеризующемся повторными/ частыми обострениями (≥ 2/12 меся­цев), для которого характерны следую­щие особенности:

1. Факторы риска повторных/частых обострений.

2. Пожилой/старческий возраст.

3. Тяжесть течения ХОБЛ:

• более выраженная одышка;
• более выраженные нарушения брон­хиальной проходимости (ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду);
• более выраженная дыхательная недостаточность (парциальное напряжение кислорода в артериаль­ной крови).

4. Анамнестические указания на пред­шествующие обострения (в течение предыдущего года).

5. Воспаление:

• более выраженное эндобронхиальное воспаление;
• более выраженное системное вос­паление.

6. Бактериальная нагрузка (при ста­бильном течении заболевания).

7. Хроническая бронхиальная гиперсе­креция.

8. Сопутствующие заболевания:

• сердечно-сосудистые;
• тревожно-депрессивные состояния; миопатия;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Частые обострения ХОБЛ законо­мерно ассоциируются с более стре­мительным падением ОФВ₁, ростом летальности, болезненности, ухудше­нием качества жизни пациентов, уве­личением прямых/непрямых затрат [9] — рис. 2. В связи с этим понятен интерес к методам фармакотерапевтического и немедикаментозного воздей­ствия, способным уменьшить частоту обострений ХОБЛ, тем самым улуч­шить контроль течения заболевания и оптимизировать его прогноз [10].

Рисунок 2. Последствия повторных обострений ХОБЛ.

Традиционно бронходилататоры остаются одним из магистральных направлений терапии ХОБЛ; их дли­тельный и регулярный прием сопро­вождается достоверным снижением частоты обострений ХОБЛ. Так, в частности, при применении тиотропия бромида (против плацебо) в течение 6 месяцев 1829 больными ХОБЛ, имев­шими анамнестические указания на≥ 1 обострение/12 месяцев, было отмече­но достоверное снижение частоты обострений — 27,9 против 32,3 % соответ­ственно (р = 0,037), увеличение про­должительности временного интервала до очередного обострения (р = 0,028), снижение частоты госпитализаций (р = 0,019) и числа незапланированных визитов к врачу [11]. Согласно данным масштабного исследования UPLIFT (5993 больных), 4-летний прием тиотропия бромида по сравнению с кон­тролем сопровождался существен­ным снижением частоты обострений ХОБЛ на 14 % (р < 0,001) [12]. Сходные результаты удается продемонстриро­вать и при применении β₂-агонистов длительного действия, в частности салметерола (против плацебо) — 0,97 и 1,13 обострения/год (р < 0,001) [4].

Еще более результативным пред­ставляется применение β₂-агонистов длительного действия в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (салметерол/флутиказон, формотерол/будесонид) — снижение частоты обо­стрений ХОБЛ по сравнению с плаце­бо составляет ≥26 % [13].

К числу новых возможностей меди­каментозной профилактики обостре­ний ХОБЛ следует отнести ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (рофлумиласт) [14, 15], статины [16], “ренессанс” антими­кробной химиопрофилактики [17], а также некоторые мукоактивные препа­раты. Последние представляют весьма разнородную по химическому строе­нию и механизмам действия группу лекарственных средств, объединенных способностью влиять на реологиче­ские (вязкостно-эластические) свой­ства бронхиального секрета/мокроты и улучшать мукоцилиарный транспорт, тем самым обеспечивая “очищение” воздухоносных путей (см. таблицу).

Таблица. Мукоактивные лекарственные средства и механизмы их действия [18].

Возросший в последние годы инте­рес к мукоактивным препаратам обу­словлен двумя причинами, а именно: углублением наших представлений о патофизиологии ХОБЛ (в частности, было установлено, что легкие больно­го постоянно выделяют разнообразные оксиданты, образующиеся как эндо­генно — вследствие метаболических реакций, так и экзогенно — в ответ на экспозицию аэрополлютантов, в т. ч. компонентов табачного дыма), и свидетельством того, что некото­рые из мукоактивных препаратов (N-ацетилцистеин, карбоцистеин) обладают антиоксидантным действи­ем. Сегодня мы располагаем много­численными доказательствами того, что ХОБЛ закономерно сопровождает­ся повышением оксидативного стрес­са, особенно демонстративным при обострении заболевания [19]. А систе­матический обзор 28 исследований по изучению профилактической эффек­тивности N-ацетилцистеина и карбоцистеина, выполненных за последние четыре десятилетия, свидетельству­ет о снижении частоты обострений ХОБЛ, особенно у больных, не полу­чающих ингаляционные глюкокортикоиды [20].

В этом контексте особого рассмо­трения заслуживает карбоцистеин (S-карбоксиметилцистеин; имеется также лизиновая соль карбоцистеина — S-карбоксиметилцистеина лизинат) — мукоактивный, или, что более точно, мукорегуляторный, препарат, обладающий антиоксидантными и противовоспалитель-ными свойствами и широко используемый в настоящее время в лечении больных ХОБЛ [21]. Доклинические и клинические иссле­дования показали, что этот цистеиновый дериват обладает уникальной способностью усиливать синтез сиаломуцинов — важнейшего структур­ного компонента слизи, итогом чего является восстановление баланса между сиаломуцинами и фукомуцинами [22], нормализация вязкостно­эластических свойств бронхиального секрета [23]. В отличие от истинных муколитиков (N-ацетилцистеина, N-ацистелина) карбоцистеин не ока­зывает непосредственного действия на структуру слизи. Результаты экс­периментальных исследований свиде­тельствуют, что карбоцистеин стиму­лирует трансэпителиальный транспорт хлоридов, что может быть еще одним из объяснений мукорегуляторной активности препарата [24]. Но помимо “ожидаемого” мукоактивного эффек­та препарат обладает и выраженной противовоспалительной активностью. Так, в частности, показано, что карбоцистеин уменьшает выраженность нейтрофильной инфильтрации воз­духоносных путей [25], снижает кон­центрацию провоспалительных медиа­торов (интерлейкина-8, -6, 8-изопро- стана) в выдыхаемом больными ХОБЛ воздухе [26]. Ну а поскольку в процес­се хемотаксического рекрутирования мононуклеаров из периферической крови в легкие интерлейкин-8 играет ключевую роль, естественно предполо­жить, что карбоцистеин обладает соот­ветствующим терапевтическим эффек­том. Имеются также доказательства (in vitro) того, что препарат ингибирует процесс адгезии бактерий и вирусов к мерцательному эпителию слизистой оболочки дыхательных путей [27, 28].

В основе антиоксидантного дей­ствия карбоцистеина лежит его спо­собность посредством активации трансмембранного транспорта уве­личивать внутриклеточный “при­ток” (flux) хлоридов и глутатиона [29], которые являются одним из действенных буферов, препятствую­щих развитию оксидативного стрес­са или ослабляющих его негативные последствия [30].

С указанными выше механизмами действия карбоцистеина наглядно кор­респондируют результаты рандомизи­рованных клинических исследований терапевтической эффективности пре­парата для больных ХОБЛ — снижение частоты обострений и улучшение каче­ства жизни пациентов [31—35].

Так, в ходе одного из плацебо-контролируемых исследований с вклю­чением 662 амбулаторных больных “хроническим обструктивным брон­хитом” карбоцистеин (карбоцистеина лизиновая соль) назначали в дозе 2,7 г ежедневно или в интермиттирующем режиме (1 неделя лечения сменялась 1 неделей приема плацебо) в течение 6 месяцев, причем лечебный период пере­крывал большую часть осенне-зимнего сезона [32]. Было показано, что в груп­пе пациентов, ежедневно принимавших карбоцистеин, число больных, перенес­ших ≥1 обострения заболевания в тече­ние всего лечебного периода, оказалось наименьшим по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо, - 66 (29,6%) и 100 (45,9 %) соответственно (р < 0,001). В лечебной группе (ежеднев­ный прием препарата) временной про­межуток до первого обострения “хро­нического обструктивного бронхита” оказался наибольшим и, напротив, наи­меньшей - продолжительность самого обострения.