Введение
Повсеместное внедрение маммографического скрининга приводит к увеличению числа выявленных минимальных опухолей. Однако на сегодняшний день недостаточно клинических данных, на основании которых можно принять однозначное решение о проведение адъювантного лечения. По последним рекомендациям NCCN (National Comprehensive Cancer Network), предполагается рассмотреть вопрос о проведении адъювантной химиотерапии (ХТ) с/без трастузумаба женщинам с опухолями 0,6–1 см в диаметре (рN0). В рекомендациях отмечено, что решение о проведении терапии трастузумабом должно быть принято с учетом спектра токсичности трастузумаба (кардиотоксичности) и выгод, получаемых при его применении.
Сверхэкспрессия HER2 или амплификация гена HER2/neu ассоциирована с худшим прогнозом по сравнению с другими подтипами опухолей [1]. С учетом результатов многих клинических исследований можно сделать вывод: добавление одногодичного использования трастузумаба совместно с ХТ при HER2-позитивном раке молочной железы (РМЖ) приводит к 50%-ному снижению риска рецидива и 35%-ному снижению смертности от РМЖ.
Адъювантная терапия
Оценивая результаты важнейших клинических испытаний адъювантного лечения трастузумабом более 12 тыс. больных ранним HER2-позитивным РМЖ, можно сделать четыре основных вывода.
1. Адъювантная терапия трастузумабом в течение 52 недель (1 года) одновременно или последовательно с ХТ – наиболее обоснованный стандарт лечения больных ранним (операбельным) HER2-позитивным РМЖ.
2. Сокращение продолжительности лечения до 9 (FinHER) или 26 недель (PHARE) снижает эффект таргетного лечения. Но и увеличение длительности терапии трастузумабом свыше 52 недель (до 2 лет, как в проекте HERA) не добавляет пользы и не увеличивает выживаемости, повышая риск кардиотоксичности в 2 раза.
3. Одновременное (конкурентное) начало адъювантной ХТ и анти-HER2-терапии трастузумабом в большей степени улучшает безрецидивную и общую выживаемость, чем последовательное применение трастузумаба после завершения ХТ, несколько увеличивая риск кардиологических осложнений.
4. Замена в режимах адъювантной терапии HER2-позитивного РМЖ антрациклинов на карбоплатин (проект BCIRG) снижает частоту кардиологических осложнений с 2 до 0,4% [2]. При этом, однако, в «безантрациклиновой» группе нарастало число больных с рецидивом заболевания.
Трастузумаб утвержден для лечения пациентов с позитивными лимфоузлами и у пациентов с N0-опухолями более 1 см. Вследствие относительно высокого риска рецидива даже у пациентов с N0-опухолями менее 1 см препарат должен быть рассмотрен в этой группе, особенно при ER-негативном заболевании. Если результат тестирования HER2 считается сомнительным даже после тестирования с использованием альтернативной пробы, анти-HER2-таргетная терапия также может рассматриваться, хотя истинное преимущество трастузумаба у этих пациентов неизвестно.
В последнее время нарастает применение предоперационной ХТ в комбинации с анти-HER2-таргетной терапией пациентов с первично-операбельным HER2-позитивным РМЖ как в исследовательских целях, так и в клинической практике. Последние несколько лет исследуется двойная анти-HER2-блокада с помощью соответствующих антител с целью улучшения выживаемости. Оценивается роль малых молекул в ингибиции семейства рецепторов HER в комбинации или последовательно с трастузумабом. Исследуется взаимоотношение между патоморфологическим полным ответом опухоли (pCR) и долгосрочными клиническими исходами, т.е. отдаленными результатами лечения. Предпринимаются попытки обнаружить новые предиктивные биомаркеры с целью идентифицировать когорты пациентов, которые нуждаются в различных видах анти-HER2-терапии.
Неоадьювантная ХТ
На сегодняшний день стандартное клиническое использование неоадьювантной ХТ касается двух популяций пациентов: с местно-распространенным РМЖ (МРРМЖ) и первично-операбельным (ПОРМЖ). Основная цель использования неоадъювантной ХТ при МРРМЖ – превратить изначально неоперабельное заболевание в операбельное. В то время как при ПОРМЖ стандартное клиническое использование неоадьювантной ХТ заключается в потенциальном снижении стадии опухоли (downstage a tumor) для конверсии кандидатов на мастэктомию в подходящих для органосохраняющего лечения. Индивидуальные клинические испытания и Оксфордский обзор EBCTCG неоадьювантных испытаний продемонстрировали, что стандартные химиотерапевтические режимы (антрациклины+таксаны), применяемые как пред-, так и послеоперационно (адьювантно), приводят к схожим отдаленным результатам [3]. Те же закономерности относятся и к HER2-позитивным опухолям.
Дополнительные преимущества неоадъювантного лечения включают:
1. Возможность изучения новых агентов с использованием суррогатных конечных точек исхода заболевания.
2. Возможность получить ткань опухоли для фармакодинамических оценок.
3. Лучшее понимание биологии заболевания и открытие предиктивных биомаркеров.
4. Мониторирование ответа на лечение (которое невозможно при адъювантном лечении).
Первое рандомизированное клиническое испытание, исследующее эффективность неоадьювантного трастузумаба при МРРМЖ, выполнено в рамках проекта NOAH [4]. В исследование NOAH рандомизировали 228 пациентов с HER2+-заболеванием на получение неоадъювантной ХТ, включившей доксорубицин, паклитаксел, циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (10 циклов) с одновременным лечением трастузумабом (или без него) на протяжении всей ХТ и далее до 12 месяцев лечения. Это самое крупное рандомизированное клиническое испытание местнораспространенных и воспалительных форм РМЖ. Получавшая трастузумаб когорта пациентов продемонстрировали более высокую частоту pCR в молочной железе и подмышечных лимфоузлах (38 против 19%; р=0,001), о чем свидетельствовало улучшение 3-летней выживаемости без событий (71 против 56%). Особенно важно то, что продемонстрировано не только удвоение частоты рСR, но и улучшение бессобытийной выживаемости (отношение рисков [ОР]=0,59), по размаху соответствующее адьювантным испытаниям трастузумаба. Несмотря на то что специфический режим ХТ, использованный в проекте NOAH, не является общепринятым, основная концепция применения неоадьювантного трастузумаба одновременно с ХТ сейчас подтверждена и в других испытаниях [5].
Двойная блокада HER2 с помощью трастузумаба (H) и пертузумаба (Р) вместе с ХТ служит главной основой терапии, одобренной FDA (Food and Drug Administration) и EMA (European Medicines Agency) для неоадьювантного лечения, исходивших из четких доказательств испытания NeoSphere [6].
Пертузумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, связывающимся с отдельным доменом рецептора HER2, предотвращая димеризацию HER2 с другими рецепторами семейства EGFR. Основанием добавления пертузумаба к трастузумабу является преодоление резистентности к трастузумабу, вызванной специфическим образованием гетеродимеров HER2:HER3. Эффективность данной комбинации при метастатическом РМЖ была оценена в исследовании CLEOPATRA [7], в котором изучались больные HER2-позитивным метастатическим РМЖ без предшествовавшего лечения и были рандомизированы в соотношении 1:1 на получение трастузумаба и доцетаксела в комбинации с петрузумабом или плацебо. В этом исследовании 90% пациентов предварительно не получали адъювантной терапии трастузумабом, т.е. большинство пациентов впервые получали анти-HER2-терапию. Результаты этого исследования установили новый стандарт первой линии метастатического HER2-позитивного РМЖ с увеличением выживаемости без прогрессирования до 6 месяцев (18,6 против 12,4 месяца; р<0,001) и общей выживаемости (56,5 против 40,8 месяца; р=0,002) [8]1.
Возможность идентифицировать определенную подгруппу в популяции HER2-позитивных больных, получающих наибольшую выгоду при двойной анти-HER2-терапии, позволит более избирательно назначать лечение, избавляя других больных от избыточной токсичности и стоимости лечения. В исследовании CLEOPATRA
J. Baselga et al. [9] пытались ответить на этот вопрос путем оценки протокол-преспецифической панели опухолевых биомаркеров и образцов сыворотки крови больных. Биомаркеры определены на основе предыдущей оценки HER2-сигнального пути или на основе резистентности к HER2-таргетной терапии. Было показано, что пертузумаб дает постоянный выигрыш в показателях выживаемости без прогрессирования независимо от подгруппы биомаркеров. Это указывает на то, что сегодняшний день HER2 является единственным маркером, который должен использоваться для отбора пациентов, нуждающихся в комбинации трастузумаба с пертузумабом. Необходимы дальнейшие исследования, способные помочь выяснить характер опухоли или характеристики больных, которые помогут определить пациентов, являющихся кандидатами для первичной двойной анти-HER2-блокады.
При первичном анализе исследования NeoSphere пациенты, получавшие неоадьювантный пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, продемонстрировали значительно улучшенный pCR по сравнению с теми, кто получал трастузумаб и доцетаксел.
В этом многоцентровом открытом рандомизированном испытании 2-й фазы пациенты с местнораспространенным (инфламаторным) или ранним HER2-позитивным РМЖ были рандомизированы (1:1:1:1) для приема 4 неоадьювантных циклов трастузумаба (8 мг/кг нагрузочная доза, затем 6 мг/кг каждые 3 недели) плюс доцетаксел (75 мг/м каждые 3 недели, увеличение до 100 мг/м2 после 2-го цикла, если он переносится, группа А), пертузумаб (840 мг нагрузочная доза, затем 420 мг каждые 3 недели) и трастузумаб плюс доцетаксел (группа В), пертузумаб и трастузумаб (группа С), пертузумаб и доцетаксел (труппа D). После операции пациенты каждые 3 недели получали 3 цикла FEC (флюороурацил 600 мг/м2, эпирубицин 90 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2), пациенты в группе С получали 4 цикла доцетаксела до FEC и трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели до завершения 1 года лечения (всего 17 циклов). Рандомизация проводилась главным центром с использованием динамического распределения, стратифицированного по местнораспространенному, инфламаторному или раннему HER2-позитивному РМЖ, а также с позитивностью эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов. Анализ безопасности проводился в соответствии с полученным лечением. В ранних статьях сообщалось о первичной конечной точке исследования NeoSphere (pCR), вторичные конечные точки, о которых сообщается в данной статье, представляют собой 5-летнюю выживаемость без прогрессирования (анализируется в популяции, предназначенной для лечения) и безрецидивную выживаемость (анализируется у пациентов, перенесших операцию). Выживаемость без прогрессирования равнялась 81% (95% доверительный интервал [ДИ]: 72–88) для группы А, 84% (95% ДИ: 72–91) для группы В, 80% (95% ДИ: 70–86) для группы С и 75% для группы D. Пациенты, достигшие pCR (все группы в совокупности), имели более продолжительную выживаемость без прогрессирования по сравнению с пациентами, не достигшими pCR (85 против 76%). Новых или долгосрочных проблем с безопасностью лечения не наблюдалось, а переносимость была одинаковой во всех группах (периоды неоадьювантной и адьювантной терапии в сочетании). Наиболее распространенными побочными эффектами 3-й степени и более были нейтропения: группа А – 71 (66%) из 107 пациентов, группа В – 59 (55%) из 107, группа С – 40 (37%) из 108, группа D – 60 (64%) из 94; фебрильная нейтропения: группа А – 10 (9%), группа В – 12 (11%), группа С – 5 (5%), группа D – 15 (16%) и лейкопения: группа А – 13 (12%), группа В – 6 (6%), группа С – 4 (4%), группа D – 8 (9%). Число пациентов с одним или несколькими серьезными побочными эффектами было одинаковым в группах (19–22 серьезных побочных эффекта на группу у 18–22% пациентов).
Добавление пертузумаба к трастузумабу и доцетакседу в исследовании CLEOPATRA в первой линии лечения пациентов с HER2-положительным мРМЖ значительно улучшило как выживаемость без прогрессирования, так и общую выживаемость пациентов, что привело к утверждению пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетаксел для неоадъювантного лечения данных пациентов. Первичные результаты исследования NeoSphere показали, что pCR значительно улучшался благодаря добавлению пертузумаба к трастузумабу и доцетакселу. По результатам исследования NeoSphere, в сочетании с результатами неоадьювантного исследования TRYPHAENA, US Food and Drug Administration (FDA) в США в 2013 г., а затем Европейское агентство по лекарственным средствам в 2015 г. предоставили ускоренное одобрение пертузумаба в неоадьювантных схемах лечения, утвердив пертузумаб первым препаратом с использованием pCR в качестве конечной точки.
NeoSphere является первым нео-адьювантным исследованием пертузумаба, которое сообщает данные о выживаемости без прогрессирования и безрецидивной выживаемости. Кроме того, указанное исследование добавляет совокупность данных, свидетельствующих о связи pCR с улучшенными долгосрочными результатами лечения операбельных стадий HER2-позитивного РМЖ.
Результаты исследования NeoSphere подтвердили, что выживаемость без прогрессирования улучшается, когда неоадьювантный пертузумаб назначается в комбинации с трастузумабом и доцетакселом.
Среди пациентов с HER2-позитивным РМЖ, которые получили неоадьювантную полихимиотерапию в комбинации с таргетной терапией, у которых после операции обнаруживается резидуальная опухоль, риск рецидива заболевания и смертность выше, чем среди пациентов с pCR [10–12]. Текущий стандарт послеоперационного системного лечения пациентов с гормон-рецептор-позитивным РМЖ – это проведение HER2-таргетной терапии до года и по крайней мере 5 лет адьювантной эндокринотерапии независимо от результатов патоморфологического ответа [13].
Для пациентов с HER2-позитивным ранним РМЖ, у которых имелось остаточное инвазивное заболевание после окончания неоадъювантной ХТ в комбинации с анти-HER2-терапией, замещение адъювантного трастузумаба на трастузумаб эмтанзин (T-DM1) уменьшает риск рецидива инвазивного РМЖ или смерти [14, 15].
Трастузумаб эмтанзин представляет собой коньюгат гуманизированного моноклонального антитела (lgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина). T-DM1 сохраняет активность трастузумаба, обеспечивая внутриклеточную доставку DM1 K HER2-сверхэкспрессирующим клеткам.
В двух исследованиях 3-й фазы с участием пациентов с HER2-позитивным распространенным РМЖ, которые ранее получали HER2-таргетную терапию, включая трастузумаб и ХТ, Т-DM1 продемонстрировал превосходную эффективность и благоприятный профиль (риск–польза) по сравнению с капецитабин+лапатиниб или лечением на выбор врача [10, 14–15]. T-DMI одобрен для использования пациентами с HER2-позитивным мРМЖ, которые ранее получали лечение трастузумабом и таксанами. Учтя активность T-DMI, Von Minckwitz et al. [11] предположили, что он может обеспечить пользу пациентам, у которых обнаружен остаточный инвазивный рак в операционном препарате молочной железы или аксиллярных лимфоузлах после завершения неоадъвантного лечения в комбинации с трастузумабом. Исследование 2-й фазы показало, что назначение 17 циклов терапии T-DM1 после антрациклинового режима не было связано с неприемлемым токсическим эффектом у пациентов с HER2-позитивным ранним раком молочной железы.
G. Von Minckwitz et al. [11] сообщили о первичных результатах исследования KATHERINE, в котором сравнивался адьювант T-DM1 с трастузумабом у пациентов с HER2-позитивным ранним (операбельным) РМЖ и резидуальным (остаточным) инвазивным раком в операционном материале после завершения неоадьювантной ХТ в комбинации с HER2-таргетной терапией.
Эксплоративный анализ был выполнен 331 пациенту с резидуальным заболеванием 1 см или менее в молочной железе и негативным статусом лимфатических узлов (pN0). События инвазивного рецидива заболевания выявлены у 17 (10,0%) пациентов в группе T-DMI и 25 (15,5%) пациентов в группе трастузумаба (ОР=0,60, 95% ДИ от 0,33 до 1,12). Преимущество адьювантного лечения Т-DM1 по сравнению с адьювантной терапией трастузумабом наблюдалось независимо от характера неоадьювантной HER2-таргетной терапии.
В испытании APHINITY [18] пациенты рандомизировались на получение или пертузумаба+трастузумаба, или placebo плюс 1 год лечения трастузумабом при операбельном HER2-позитивном РМЖ. Клиническое испытание KATHERINE фокусировалось на пациентах высокого риска с резидуальным (остаточным) инвазивным РМЖ после завершения неоадъювантной ХТ, назначенной вместе с содержащей трастузумаб терапией. Различия в дизайне и популяциях пациентов ограничивают пользу сравнения этих исследований. К примеру, пациенты в испытании KATHERINE характеризовались существенно более отягченным исходным прогнозом, чем пациенты, включенные в испытания ExteNET и APHINITY.
Профиль безопасности T-DM1 совпадает с данными предшествующих исследований. Как и ожидалось, при лечении T-DM1 наблюдалось больше побочных эффектов, чем при терапии трастузумабом. Побочные токсические эффекты высокой степени особенно важны при лечении раннего РМЖ. Все пациенты в испытании KATHERINE получали неоадьювантную терапию таксанами, и тем не менее пациентки с предшествующей невропатией 1-й степени включались в исследование. Периферическая сенсорная невропатия любой степени зарегистрирована у 138 (18,6%) пациентов в группе получавших T-DMI и у 50 (6,9%) пациентов в группе с трастузумабом, а периферическая сенсорная невропатия 3-й степени отмечена у 10 (1,4%) пациентов только в группе T-DM1. Ко времени завершения сбора данных невропатия была излечена у 103 (74,6%) из 138 пациентов в группе T-DM1. Несмотря на более высокий процент пациентов с тромбоцитопенией в группе Т-DM1, процент пациентов с геморрагией 3-й степени был схожим в обеих группах (0,4% в группе T-DM1 и 0,3% в группе трастузумаб).
Заключение
Неоадьювантная системная терапия является предпочтительным подходом для 2-й или 3-й стадий HER2-позитивных опухолей и обеспечивает устойчивые показатели pCR. У женщин с остаточным инвазивным HER2-позитивным РМЖ после неоадьювантной системной терапии использование адьювантной терапии трастузумабом-эмтанзином (TD-M) значительно снижает риск рецидива; абсолютный эффект от 8 до 12% [11]. Основываясь на этих данных, Панель экспертов St. Gallen-17 настоятельно рекомендовали применение трастузумаба–эмтанзина женщинам с остаточным инвазивным раком после неоадьвантного системного лечения с применением схем, включающих трастузумаб или трастузумаб плюс пертузумаб. Панель St. Gallen-17 полагает, что при достижении pCR на анти-HER2-таргетную терапию не требуется добавления трастузумаба–эмтанзина. В адьювантной терапии эти пациенты должны получать трастузумаб или трастузумаб плюс пертузумаб, как это первоначально предлагалось в их начальной схеме неоадьювантного лечения.
Для большего числа пременопаузальных женщин, страдающих гормон-рецептор (ER) HER2+-позитивным РМЖ среднего или высокого риска, должно быть рассмотрено подавление овариальной функции. При этом для женщин со 2-й или 3-й стадией HER2-позитивного РМЖ должно быть рассмотрено добавление пертузумаба в дополнение к трастузумабу.
Женщины с HER2-позитивным РМЖ, у которых имеется резидуальная опухоль после неоадьювантной системной терапии, должны получать послеоперационную терапию трастузумабом–эмтанзином в адьювантном режиме.
