Введение
Сахарный диабет (СД) любого типа является независимым фактором риска развития фибрилляции предсердий (ФП): чем больше продолжительность СД и хуже его компенсация, тем значительнее повышается риск развития ФП. При СД вероятность развития ФП на 34% выше, чем в отсутствие СД [1, 2].
Достижению и поддержанию адекватного контроля гликемии отводится критическая роль в лечении лиц с СД2, имеющих ФП. Показано, что длительное сохранение величин гликированного гемоглобина (HbA1с) в целевых пределах ассоциировано с повышением эффективности таких видов лечения ФП, как антикоагулянтная терапия, восстановление синусового ритма, процедуры катетерной аблации [3, 4].
Выбор сахароснижающих препаратов рассматриваемой категорией больных затруднен из-за дефицита и разрозненности имеющихся в литературе данных, преимущественно включающих ретроспективные и эпидемиологические работы [5, 6].
Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 (иНГЛТ-2) являются одним из новых перспективных классов сахароснижающих средств при СД2, они применяются в лечении этих больных с 2013 г. Основу их действия составляет влияние на почки, играющих центральную роль в регуляции выведения глюкозы и жидкости [7].
При СД количество поступающей в проксимальные канальцы нефрона глюкозы возрастает, при этом увеличивается и ее реабсорбция при активном участии трансмембранного переносчика, обозначаемого как натрий-глюкозный ко-транспортер-2 (НГЛТ-2). Этот протеин преимущественно экспрессируется в начальном отделе проксимальных канальцев, обеспечивает около 90% всей канальцевой реабсорбции глюкозы, ранее профильтрованной клубочками [6, 7].
При неудовлетворительном контроле СД количество глюкозы, поступающей в почечные канальцы, может превышать возможности ее реабсорбции, что приводит к появлению глюкозурии. Поскольку повышенная реабсорбция глюкозы сопровождается увеличением реабсорбции и натрия, неудовлетворительный контроль СД может ассоциироваться и с задержкой натрия и воды. С учетом всех этих данных вполне понятно, что препараты, блокирующие НГЛТ-2, могут иметь ряд ценных физиологических и клинических эффектов. Вызывая глюкозурию и повышая натрийурез, они способны снижать как тощаковые, так и постпрандиальные уровни гликемии, обеспечивать умеренное снижение массы тела (вследствие выведения глюкозы); они также снижают артериальное давление (АД) из-за стимуляции выведения натрия и уменьшения экстрацеллюлярного объема жидкости [8].
Наряду с этими эффектами иНГЛТ-2 в серии масштабных рандомизированных клинических исследованиях смогли продемонстрировать отчетливые кардиои ренопротекторные эффекты. Так, в исследовании EMPA-REG OUTCOME прием эмпаглифлозина лицами с СД2 в течение 3 лет ассоциировался с относительным уменьшением общей смертности на 32%, сердечно-сосудистой смертности – на 38%, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности – на 35%, прогрессированию альбуминурии – на 38%. Подобные органопротекторные эффекты также были показаны для канаглифлозина и дапаглифлозина [9]. Такая устойчивость благоприятного действия разных представителей класса иНГЛТ-2 послужила основанием расширения сферы их применения за пределы СД2, что принесло свои плоды: в настоящее время этот класс препаратов уже рассматривается как один из базисных в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ) у лиц не только с СД, но и без него. Проводятся исследования возможностей применения этих лекарственных средств и в других сферах (сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса [ФВ] ЛЖ, недиабетические поражения почек и др.). Активно продолжают изучаться и механизмы наблюдаемых положительных эффектов иНГЛТ-2 на сердечно-сосудистый и почечный прогнозы [9, 10].
Однако место иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 в сочетании с ФП требует уточнения.
Цель исследования: оценить влияние дапаглифлозина по сравнению с другими сахароснижающими препаратами на частоту эпизодов ФП, размеры левого предсердия (ЛП) и клиниколабораторные параметры у пациентов с СД2 и пароксизмальной ФП в рандомизированном проспективном открытом исследовании.
Методы
Под проспективным наблюдением находились 68 пациентов с СД2 и пароксизмальной ФП, среди которых были 37 мужчин и 31 женщина в возрасте 42–78 лет. Средняя давность СД составила 11,4 (4,2) года; исходный средний уровень HbA1с – 8,4 (2,1)%. Пароксизмальная ФП, наличие которой устанавливалось по данным электрокардиографического исследования с учетом стандартных подходов, имела место у всех больных, ее развитие во всех случаях связывали с комбинацией ишемической болезни сердца (ишемическая кардиомиопатия) и СД2 (диабетическая кардиомиопатия). Баллы по шкале CHA2DS2–VASc составили в среднем 3,6 (1,8); по шкале HASBLED – 2,9 (1,9); индекс объема ЛП был 44,7 (6,4) мл/м2. Клинические проявления ХСН II функционального класса (ФК) имелись у 21 (30,9%) пациента, III ФК – у 16 (23,5%). В 25 (36,8%) случаях уровни ФВ ЛЖ были <40%, в 14 (20,6%) – в пределах 40–50%, в 29 (42,6%) >50%.
Гипертрофия ЛЖ представлена в 53 (78,3%) наблюдениях, диастолическая дисфункция ЛЖ – в 47 (69,6%). У 44 (65,2%) пациентов была артериальная гипертония различной степени выраженности. Микроальбуминурия (МАУ) наблюдалась у 37 (54,3%) пациентов, средний уровень составил 104,1 (5,4) мг/л, средний индекс массы тела (ИМТ) в начале исследования – 31,6 кг/м2.
Всем больным рекомендовали [6] стандартные изменения образа жизни, назначали адекватную сахароснижающую, вазо-, кардиопротекторную (блокатор ренин-ангиотензиновой системы, статин; в части случаев – β-адреноблокатор, диуретик, антагонист минералокортикоидных рецепторов) и антикоагулянтную терапию (антагонист витамина К – 46 [67,6 %], новые оральные антикоагулянты – 22 [32,4%]). Всем пациентам для лечения ФП избрана стратегия контроля ритма, подходы к кардиоверсии и последующему противоаритмическому лечению соответствовали действующим отечественным и международным рекомендациям [6] и не различались между группами наблюдения.
После рандомизации (метод конвертов) была выделена группа А из 37 человек, у которых в основе сахароснижающей терапии была комбинация метформина (стартовая доза – 1000 мг/сут) и дапаглифлозина (10 мг/сут), и группа Б (31 человек), где метформин (стартовая доза – 1000 мг/сут) сочетался с препаратами сульфонилмочевины (стартовые дозы: глимепирид – 1, гликлазид – 30 мг/сут). В последующем в обеих группах через 2 недели увеличили дозу метформина, в группе Б увеличили дозу препаратов сульфонилмочевины для достижения целевого уровня HbA1с, который составлял <7% для 59 больных и 7–8% для 9 больных (имевших несколько перенесенных инфарктов миокарда и низкую ФВ ЛЖ). Доза дапаглифлозина в течение всего периода наблюдения была фиксированной.
До начала наблюдения и на фоне лечения в динамике оценивали ФК ХСН, уровни HbA1с, МАУ и другие стандартные общеклинические и биохимические показатели, выполняли эхокардиографическое исследование. Продолжительность наблюдения составила 11,4 (5,9) месяца. Статистическую обработку выполняли с использованием лицензионного пакета Statistica for иWindows release 4,3 (StatSoft, Inc.1993) с применением модуля «Basic statistics and tables». Непрерывные данные представлены как средняя величина М (стандартное отклонение). В качестве порогового уровня статистической значимости принято значение p<0,05. С целью установления связи между эффективностью терапии дапаглифлозином в предотвращении рецидивов ФП и исходными клинико-лабораторными и инструментальными особенностями больных использовали критерий хи-квадрат.
Результаты
Лечение способствовало эффективному достижению всеми больными целевых уровней гликемии и удовлетворительно переносилось. Лишь у олной женщины группы А имело место учащение эпизодов имевшейся ранее рекуррентной инфекции мочевой системы, что было преодолено усилением общепринятых мер профилактики без отмены дапаглифлозина. У двоих пациентов, которые принимали метформин, наблюдалась небольшая тошнота, значимо уменьшившаяся спустя 2 недели без необходимости в снижении дозы препарата. Троих пациентов группы Б в начале лечения препаратами сульфонилмочевины беспокоили эпизоды гипогликемии, которые удалось преодолеть снижением скорости титрования этих сахароснижающих препаратов.
В течение периода наблюдения в группе А количество рецидивов ФП оказалось статистически значимо ниже по сравнению с группой Б (соответственно 8 случаев – 21,6 против 15 – 48,4%; р<0,05; рис. 1). Кроме того, в группе А по сравнению с группой Б наблюдалась более значимая благоприятная динамика размера ЛП. Так, ∆ индекса объема ЛП (разница между его конечными и начальными значениями) в группе А составила 9,7 (2,1) мл/м2, в группе Б – -4,3 (1,4) мл/м2 (р<0,01; рис. 2).
Наряду с указанными выше эффектами дапаглифлозин демонстрировал также ряд позитивных воздействий на другие клинико-лабораторные и инструментальные параметры, что указано в табл. 1.
Как видно из этой таблицы, исходные значения ИМТ, уровней АД, а также других клинико-лабораторных параметров между группами А и Б существенно не различались (все р>0,05). В динамике в обеих группах на фоне проводимого лечения отмечен ряд позитивных изменений этих показателей, степень выраженности которых оказалась более выраженной в группе А по сравнению с группой Б.
В процессе наблюдения в обеих группах отмечено снижение ИМТ (на 2,9 [0,52] кг/м2 в группе А и на 1,26 [0,48] кг/м2 в группе Б). Степень этого снижения оказалась достоверной лишь в группе А, р<0,05; различия между группами также оказались статистически значимыми (р<0,01).
В обеих группах за время наблюдения отмечено отчетливое уменьшение уровней МАУ. Это снижение оказалось более выраженным в группе А по сравнению с группой Б (соответственно на 21,2 [4,7] и на 13,5 [4,9] мг/л, различия между группами статистически значимы, р<0,01).
В ходе наблюдения отмечено достоверное снижение уровня HbA1с в группе А (на 1,05% [0,25] от исходного), в группе Б снижение (на 0,62% [0,18] от исходного) статистической значимости не достигло, различия между группами по ∆ этого показателя были достоверными (р<0,01).
На фоне лечения в обеих группах отмечено снижение уровней АД, более выраженное в группе А по сравнению с группой Б (∆ этого показателя соответственно -8,3 [2,4]/4,1 [0,7] и -4,7 [0,3]/1,5 [0,2] мм рт.ст.; р <0,01).
Среди имевших клинические проявления ХСН больных в обеих группах отмечено значимое снижение ФК; в группе А степень снижения ФК была более выраженной и составила 1,2 (0,3) по сравнению с группой Б – 0,35 (0,3), р<0,01.
В процессе наблюдения в обеих группах отмечено увеличение уровня ФВ (на 5,82 [1,13] в группе А и на 3,17% [0,49] в группе Б). Степень этого повышения оказалась достоверной лишь в группе; р<0,05; различия между группами также оказались статистически значимыми (р <0,01).
С учетом полученных данных о снижении частоты эпизодов ФП в группе А, получавшей дапаглифлозин, представила интерес оценка связи этого эффекта с исходными клинико-лабораторными и инструментальными особенностями больных. Применяли критерий хи-квадрат Пирсона в качестве независимых переменных использовали исходные особенности пациентов, в качестве зависимой переменной – рецидив ФП. При этом анализе не было отмечено статистически значимой связи между риском рецидивов ФП на фоне лечения в группе А и такими исходными параметрами, как ИМТ, наличие ХСН и ее ФК, ФВ ЛЖ и HbA1с, все р>0,05 (табл. 2).
Обсуждение
Целью нашего исследования было определить влияние дапаглифлозина по сравнению с другими сахароснижающими препаратами на частоту эпизодов ФП, размеры ЛП и клинико-лабораторные параметры у пациентов с СД2 и пароксизмальной ФП в рандомизированном проспективном открытом исследовании.
По результатам нашего наблюдения в течение 11,4 (5,9) месяца частота пароксизмов ФП была статистически значимо более низкой в группе больных, принимавших дапаглифлозин, что согласуется с данными рандомизированного клинического исследования DAPA-HF, где такая возможность показана в оотношении лиц с ХСН [8]. Наряду с известными причинами развития ФП (артериальная гипертензия [АГ], ишемическая болезнь сердца, ХСН, ожирение, гипертрофия ЛЖ, инсульты и др.) у больных СД присутствует комплекс дополнительных механизмов, благоприятствующих развитию и прогрессированию ФП [1]. Присущие CД оксидативный стресс, избыточное образование конечных продуктов гликирования, избыточная экспрессия факторов роста, провоспалительных и профибротических субстанций способствуют структурному ремоделированию и дилатации предсердий [3]. СД оказывает целый ряд проаритмических электрофизиологических эффектов на миокард предсердий: замедление времени проведения по миокарду предсердий, увеличение дисперсии эффективного рефрактерного периода, пролонгация потенциала действия – все это повышает риск развития структурного и электрофизиологического ремоделирования предсердий, повышая предрасположенность к развитию ФП [5].
Наше исследование показало, что дапаглифлозин оказывал благоприятное влияние на некоторые факторы, способствующие возникновению и поддержанию развития ФП: снижение ИМТ, АД и уровней HbA1с, увеличение ФВ ЛЖ и снижение ФК ХСН, а также уменьшение индекса объема ЛП. Ряд авторов полагают, что наряду с перечисленными дапаглифлозин обладает также рядом дополнительных («плейотропных») эффектов, включая улучшение метаболизма энергии в миокарде, противовоспалительные эффекты, уменьшение активации симпатической системы, замедление ремоделирования сердца, улучшение аутофагии и лизосомальной деградации, снижение содержания жира в эпикарде, снижение оксидативного стресса и др.) [7]. В исследовании DECLARE-TIMI 58 (Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события – тромболизис при инфаркте миокарда 58) изучалась эффективность и безопасность дапаглифлозина по сравнению с плацебо у 17 160 пациентов с СД2 и несколькими факторами риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (у 10 186 пациентов) или известным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (у 6974). В анализе подгруппы (1116 пациентов) изучали влияние дапаглифлозина на частоту развития первого эпизода ФП и общего количества эпизодов ФП/ трепетания предсердий (ТП) у пациентов с и без ФП/ТП в анамнезе. Дапаглифлозин снижал риск развития эпизодов ФП ТП на 19% (р=0,009). Уменьшение случаев ФП/ТП было постоянным независимо от наличия или отсутствия в анамнезе ФП/ТП, атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Кроме того, не было отмечено взаимосвязи между снижением количества случаев ФП/ ТП от пола, ишемического инсульта в анамнезе, HbA1C, ИМТ, АД или скорости клубочковой фильтрации. Дапаглифлозин также снижал общее количество (первичных и повторных) эпизодов ФП/ТП (р=0,005) [11].
В исследовании LEGACY (1415 последовательных пациентов с ФП и ИМТ ≥27 кг/м2) снижение массы тела было связано с уменьшением таких факторов риска, как АГ, апноэ во сне, улучшением гликемического контроля и физической активности, что приводило к длительному избавлению от пароксизмов ФП, а также к уменьшению потребности в катетерной аблации и других процедурах, восстанавливающих синусовый ритм [12].
По результатам мета-анализа 13 плацебо-контролируемых клинических исследований на фоне терапии дапаглифлозином 10 мг/сут у пациентов с СД2 и АГ отмечалось снижение систолического АД на 3,6 (95% ДИ: 2,4–4,9), а у пациентов с СД2 без АГ на 2,6 мм рт.ст. (95% ДИ: 1,8–3,4).
Диастолическое АД снижалось в меньшей степени, однако динамика его снижения также была достоверной: у пациентов с АГ – на 1,2 (95% ДИ: 0,4–2,0), у пациентов без АГ – также на 1,2 мм рт.ст. (95% ДИ: 0,7–1,8) [13].
В другом исследовании J.F. List et al., в котором участвовали 389 пациентов с СД2, дапаглифлозин продемонстрировал свою эффективность в отношении контроля гликемии и массы тела, что не менее важно для данной категории больных. В ходе исследования пациенты получали дапаглифлозин в пяти различных дозировках – 2,5, 5, 10, 20 и 50 мг, а также метформин или плацебо в течение 12 недель. К концу исследования отмечалось дозозависимое снижение уровня HbA1c на 0,55–0,90% в группах дапаглифлозина, на 0,73% в группе метформина и на 0,18% в группе плацебо. Целевой уровень HbA1c менее 7,0% был достигнут в 40–59% случаев в группах дапаглифлозина (в зависимости от дозы) по сравнению с 54% случаев в группе метформина и 32% в группе плацебо [14, 15].
В исследовании DAPA-HF (2019) 4744 больных (средний возраст– 66 лет) с ХСН II–IV ФК при ФВ ЛЖ <40% (в среднем ФВ ЛЖ – 31%; причина ХСН ишемическая у 56%, ФП у 38%; СД2 у 42%), получавших полноценную терапию в соответствии с современными рекомендациями (диуретики – 94%; ингибиторы АПФ или сартаны – 84%; сакубитрил-валсартан – 11%; β-адреноблокаторы – 96; антагонисты минералокортикоидных рецепторов – 72, дигоксин – 19; метформин – 51; сульфонилмочевина – 22; инсулин – 28%) были рандомизированы в 2 группы, которые принимали либо дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, либо плацебо. Длительность наблюдения в среднем составила 18,2 месяца. Первичная конечная точка включала сердечно-сосудистую смерть и ухудшение течения ХСН (госпитализация по поводу декомпенсации или потребность во внутривенном введении лекарственных препаратов). В группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо отмечено достоверное снижение HbA1с на 0,24%; умеренное, но достоверное снижение массы тела и систолического АД; также имело место достоверное снижение первичной конечной точки на 26%; р<0,001; общей смертности на 17%. Благоприятные эффекты дапаглифлозина на сердечно-сосудистый прогноз при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ не зависели от наличия или отсутствия СД2. Частота побочных эффектов между группами значимо не различалась; отмена препарата из-за побочных эффектов потребовалась в 4,7% случаев в группе дапаглифлозин» и в 4,9% в группе плацебо, различия недостоверны [8].
В настоящей работе мы также отметили положительное влияние дапаглифлозина на уровни HbA1с, МАУ, ФВ ЛЖ, индекса объема ЛП, АД, что делает этот препарат ценным средством в лечении этой категории больных.
Заключение
Дапаглифлозин у больных СД2 и пароксизмальной ФП удовлетворительно переносился. Его применение ассоциировалось с уменьшением размера ЛП и снижением частоты рецидивов аритмии, способствовало улучшению контроля гликемии и клинической картины ХСН, снижению АД, ИМТ и МАУ, увеличению ФВ ЛЖ. Эти эффекты не зависели от исходных уровней HbA1с, ФВ ЛЖ, ИМТ, наличия ХСН и ее ФК.
