Введение
Псориаз (Пс) – хроническое системное воспалительное иммуноопосредованное заболевание, которое характеризуется изменением кожной картины в виде эритематозных, уплотненных, чешуйчатых бляшек с характерным проявлением зуда. Отличительной чертой Пс является устойчивое воспаление, которое приводит к неконтролируемой пролиферации кератиноцитов [1]. Частота встречаемости Пс во всем мире составляет в среднем 2%, но варьируется в зависимости от региона. В России, по официальным данным, частота встречаемости составляет 2,0–2,5% (более 3 млн человек), приблизительно 30% из которых имеют тяжелое течение и инвалидность [2]. По данным исследования Icen et al., за период с 1970 по 2000 г. статистика увеличилась в 2 раза с преобладанием поражений среди лиц мужского пола [3].
Предполагается, что Пс является мультифакториальным заболеванием, значительную роль в котором играют эпигенетические факторы: стресс, инфекции, травмы кожи, которые могут провоцировать развитие Пс или усиливать его течение [4].
Патогенез заболевания довольно сложен и до конца не изучен [5], однако значительное число научных исследований свидетельствуют о тесной связи патогенеза Пс с гиперурикемией (ГУЕ) [6–9]. У пациентов с Пс часто выявляется высокий уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови, однако связь между Пс и ГУЕ в настоящее время требует дальнейшего исследования.
МК является конечным продуктом распада пуриновых оснований в процессе метаболизма нуклеиновых кислот, также МК является маркером хронического системного воспаления и этиологическим аспектом подагры (Пд). Наиболее известной причиной повышения уровня МК является алиментарный фактор – повышенное потребление фруктозы и/или мясных продуктов, второй причиной является хроническое почечное повреждение [10]. Как следствие – стойкое длительное повышение уровня МК способствует развитию метаболического синдрома, т.е. повышению уровня артериального давления, уровня триглицеридов, нарушению углеводного обмена и ожирению. Следует обращать внимание на концентрацию МК в сыворотке крови более 300 мкмоль/л, несмотря на то что данный параметр входит в лабораторную норму. Уровень МК выше данного значения уже необходимо рассматривать как маркер воспаления. О возможной связи тяжести Пс и метаболического синдрома свидетельствует то, что тяжесть Пс увеличивается по мере повышения индекса массы тела пациента. В целом Пс часто связан с рядом метаболических нарушений, таких как резистентность к инсулину, артериальная гипертензия, сахарный диабет и ГУЕ, которые могут возникать на фоне длительного воспаления, обусловленного высоким уровнем МК.
Основные механизмы воспаления при Пс
Основными механизмами воспаления при Пс являются:
1. Активация Т-клеток и продуцирование цитокинов.
2. Стимуляция процессов воспаления в коже, включая производство воспалительных медиаторов.
3. Пролиферация кератиноцитов, что приводит к утолщению эпидермиса и образованию псориатических бляшек.
4. Активация дендритных клеток и макрофагов.
5. Участие в ангиогенезе.
Детальный анализ современных научных публикаций, несмотря на различие теорий этиологии и патогенеза Пс, позволяет подтверждать важность регуляции воспалительного процесса и снижения ГУЕ у пациентов с целью улучшения кожной симптоматики и профилактики внекожных осложнений заболевания, однако механизм связи до конца не ясен и требует более детального изучения.
Общность патогенеза псориаза и Пд представлена образованием фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), который обладает воспалительной и иммунорегуляторной активностью. В литературе описана возможность применения препарата инфликсимаб у пациентов с сочетанием распространенного Пс и хронической Пд, резистентной к стандартной противовоспалительной терапии.
Гистология псориатической бляшки показывает акантоз (эпидермальную гиперплазию), который покрывает воспалительные инфильтраты, состоящие из дермальных дендритных клеток, макрофагов, Т-клеток и нейтрофилов.
У пациентов с Пс и ГУЕ наблюдается улучшение кожной картины Пс при лечении ГУ. Пс может частично быть результатом нарушения пуринового обмена, а кристаллы моноурата натрия могут быть ответственными за пролиферацию клеток, характерную для псориатических бляшек. Кристаллы уратов способны стимулировать кератиноциты к выработке воспалительных цитокинов – интерлейкина-1α (ИЛ-1α), ИЛ-1β, которые вызывают обострение при Пд и участвуют в патогенезе псориатического артрита (ПсА) [11]. Таким образом, повышенный уровень МК является фактором риска развития ПсА у пациентов с Пс. Также в исследованиях отмечено, что МК увеличивает экспрессию пуринергических рецепторов Р2У, стимулируя клеточную пролиферацию и выработку ИЛ-8, способствуя хемотаксису нейтрофилов [12, 13].
Пс связан с активацией плазмоцитоидных дендритных клеток (ДК – это большой класс моноцитов, которые обнаруживаются в области псориатических высыпаний).
При Пс число Th17-лимфоцитов увеличивается в очаге поражения, что сопровождается формированием характерных морфологических изменений в эпидермисе и дерме. Синтезируются провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23, ИЛ-1β, что обеспечивает прогрессирование иммуновоспалительного ответа, а также стимулирующие ангиогенез и миграцию нейтрофилов [14, 15].
Одним из признанных механизмов, приводящих к ГУЕ при ПсА, является повышенный клеточный обмен, характеризующий это заболевание. Действительно, гиперпролиферация кератиноцитов приводит к ускорению катаболизма нуклеиновых кислот и усилению синтеза МК. Однако ГУЕ также может быть следствием повышенного производства МК в печени. Чрезмерное производство цитокинов при ПсА, в частности ИЛ-17, может влиять на печень, приводя к печеночным осложнениям.
Одним из индукторов воспалительного процесса при Пс является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) который также является активатором ангиогенеза. В очагах поражения кожи отмечается повышенная секреция VEGF, его уровень в сыворотке коррелирует с тяжестью заболевания. Описаны 2 генных полиморфизма – rs3025039 и rs2010963, ассоциированных с предрасположенностью к Пс соответственно [16]. По данным исследований, VEGF входит в критерии неблагоприятного прогноза кардиоваскулярного риска у пациентов с Пд при различных фенотипах ожирения.
У пациентов с Пс часто наблюдаются нарушения обмена веществ, что может усугубить воспаление. При инсулинорезистентности увеличивается синтез жирных кислот в печени, что вызывает синтез пуринов de novo и ускоренное производство МК. Инсулин действует по такому же принципу, стимулируя почечные транспортеры МК, приводя к ГУЕ [17]. ГУЭ может протекать бессимптомно длительное время, но в последствие поражать кожу и провоцировать развитие внекожных осложнений, таких как ПсА, сахарный диабет, воспалительные заболевания кишечника и сердечно-сосудистые заболевания [18]. ГУЭ может также быть не причиной, а следствием метаболических заболеваний, связанных с ПсА: ожирения, артериальной гипертензии, инсулинорезистентности или сахарного диабета.
Адипоциты (жировые клетки) продуцируют провоспалительные цитокины под влиянием медиаторов воспаления, таких как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-1β, которые усугубляют течение ожирения, провоцируя развитие атеросклероз. Также адипоциты продуцируют C-реактивный белок при хроническом воспалении. Это означает, что коррекция массы тела пациентов может улучшать клиническую симптоматику Пс и ПсА [19].
При оценке связи между Пс и ГУЕ обращает на себя мета-анализ по 170 исследованиям, опубликованным в период с 1980 по 2014 г. (MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register и 4 китайских базах данных). Данный мета-анализ показал, что корреляция между Пс и ГУЕ зависит либо от этнической принадлежности, либо от региона и что пациенты с Пс в Западной Европе чаще страдают ГУЕ [20].
Заключение
МК может участвовать в патогенезе Пс и требует коррекции с целью уменьшения хронического воспаления для улучшения кожных проявлений Пд. Также необходимо снижать уровень МК с целью профилактики развития внекожных осложнений и уровни медиаторов воспаления, что требует дальнейшего изучения.
Анализ современных исследований доказывают роль ГУЕ и хронического системного воспаления в патогенезе Пс. Ингибирование выработки МК и снижение воспаления являются потенциальными терапевтическими стратегиями для улучшения качества жизни пациентов с Пс. Необходимо дальнейшее изучение точечных механизмов заболевания.
