Введение
Атопический дерматит (АтД) представляет собой мультифакторное, генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом и хроническим рецидивирующим течением [1].
Проявление АтД является результатом взаимодействия генетической предрасположенности и влияния неблагоприятных факторов окружающей среды. Большой интерес представляют последние тенденции роста заболеваемости АтД в урбанизированных странах, влияние качества пищевых продуктов, увеличение количества ингаляционных аллергенов, наружных раздражителей различного генеза; влияние фактора стресса, повышенной инсоляции, а также метеовоздействие [2].
Согласно результатам исследований, атопическим дерматитом страдают 15–32% детей и 2–7% взрослого населения всего мира. Его доля в структуре аллергических заболеваний составляет 50–76%, а в структуре заболеваемости хроническими дерматозами – от 20 до 66% [2–6].
Согласно статистическим материалам заболеваемости населения России, в 2021 г. распространенность и заболеваемость АтД составили 390,4 и 155,4 на 100 тыс. населения соответственно. Распространенность АтД среди детей 0–14 лет достигает 1444, заболеваемость – 644 на 100 тыс. соответствующего населения, среди детей 15–17 лет – 1047 и 329 на 100 тыс. соответственно. Среди взрослого населения РФ распространенность АтД составила 129,2, заболеваемость – 39,4 на 100 тыс. [7, 8]. Изучение степени тяжести АтД показало, что около 50% детей и подростков страдают легкой формой АтД; тяжелой формой АтД – около 10% пациентов в возрасте от 0 до 18 лет [9, 10].
Современная профилактика и лечение АтД направлены как на местное лечение через восстановление барьерной функции эпидермиса, что лучше всего достигается с помощью смягчающих средств, так и на системное применение антигистаминных лекарственных препаратов, а также на использование гормональных и иммуносупрессивных средств в случае лечения среднетяжелого и тяжелого АтД у взрослых пациентов и детей от 12 лет. Местные кортикостероиды – препараты выбора при обострениях и в профилактических целях [1]. В настоящее время разрабатываются препараты как для таргетного лечения тяжелой формы АтД, так и для лечения АтД легкой степени и для профилактики обострений.
Целью настоящего обзора стало обобщение последних сведений об этиологии и патогенезе АтД; возможных факторов, влияющих на возникновение и прогрессирование заболевания; клинических рекомендаций по лечению данной патологии; последних тенденций в области его лечения и профилактики.
Методы
Проведен анализ русско- и англоязычной научной литературы, баз eLibrary и PubMed/MEDLINE по рассматриваемой проблеме.
В работе использованы методы информационного поиска, контент-анализа, описания, агрегирования, ранжирования и группировки данных.
Атопический дерматит: определение, этиология и патогенез
Согласно Федеральным клиническим рекомендациям: АтД – «одно из самых распространенных кожных заболеваний, встречающееся среди лиц всех стран, всех возрастов и полов» [1]. Первоначально рассматривавшийся как детское расстройство, вызванное дисбалансом в отношении иммунного ответа и повышенной IgE-реакцией на аллергены, сейчас АтД признается пожизненной предрасположенностью с различными клиническими проявлениями и выраженностью, при которой центральное место занимают дефекты эпидермального барьера [11].
В настоящее время очевидна генетическая обусловленность заболевания. Идентификация мутаций, приводящих к потере функции в гене структурного филаггрина (FLG) эпидермального барьера, изменила понимание патофизиологии АтД. Предшественник филаггрина, профилаггрин, сложный фосфорилированный полипептид, расщепляется во время ороговения в зернистом слое эпидермиса с высвобождением функционального FLG. FLG связывается с кератиновым цитоскелетом, способствуя образованию корнеоцитов, формирующих наружную поверхность эпидермиса. В верхнем слое FLG затем расщепляется до урокановой и пирролидон-5-карбоновой кислот, контролирующих рН кожи. Доказано, что дефекты в генах FLG значительно повышают риск развития АтД наряду с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, пищевой аллергией и сенной лихорадкой [12].
Дефекты в других генах компонентов кожного барьера, включая мутации ингибитора серинопептидазы Kazal типа 5 (SPINK5) и нарушение функции клаудина-1 (CLDN1), связаны с астмой, пищевой аллергией и АтД [13]. Воспаленная кожа и дисфункция кожного барьера допускают проникновение аллергенов и белковых антигенов из внешней среды, что в дальнейшем вызывает иммунный ответ, опосредованный IgE.
От 30 до 100% пациентов с АтД страдают от последствий нарушения микробиома кожи. При генетических дефектах в молекуле FLG pH кожи сдвигается в более щелочную сторону, что провоцирует избыточную трансэпидермальную потерю воды (ТЭПВ) [14]. Повреждение кожного барьера, защелачивание рН поверхности кожи, снижение продукции антимикробных пептидов (AMPs) приводят к снижению количества естественных комменсалов эпидермиса – Cutibacterium, Streptococcus, Acinetobacter и др. – и к заселению поверхности кожи Staphylococcus aureus [1]. Бактерии и их метаболиты индуцируют активацию Т-лимфоцитов, макрофагов и антигенпрезентирующих клеток, что приводит к увеличению продукции IgE и IgG (рис. 1) [12].
Нельзя не отметить воздействие факторов окружающей среды как потенциальных ирритантов и возбудителей АтД. Сообщалось, что природные аллергены, такие как клещи домашней пыли, шерсть домашних животных и пыльца, могут вызывать АтД у определенной подгруппы пациентов при воздействии на кожу. Заболевание пациентов с такой формой АтД обычно протекает тяжело и обладает устойчивостью к традиционным методам лечения, часто сочетается с бронхиальной астмой [13].
Фармакотерапия АтД
Целью современной терапии АтД является в первую очередь восстановление функций кожного барьера. Уменьшение контакта с аллергенами и раздражителями с помощью специальных защитных кремов или мазей способствует восстановлению и обновлению эпидермиса [15].
Согласно Российским клиническим рекомендациям, фармакотерапия АтД включает следующие группы ЛС:
1. Топические глюкокортикостероидные препараты (тГКС) – препараты выбора для терапии АтД.
Применение тГКС обусловлено их противовоспалительным, сосудосуживающим и противозудным действиями. Кортикостероиды оказывают плейотропное действие на адаптивную иммунную систему, снижают уровень S. aureus, в то же время их воздействие на показатели барьерной функции кожи неоднозначно. Уже более 50 лет глюкокортикоиды являются краеугольным камнем в лечении АтД, хотя рекомендованы как для кратковременного лечения вспышек АтД, так и для постоянного применения.
Несмотря на эффективность, применение тГКС обладает следующими ограничениями:
- Необходимо «избегать использования тГКС высокой активности на кожу лица, область гениталий и интертригинозные участки» [1, 16].
- Следует избегать резкой отмены препарата, снижать дозу и частоту использования тГКС постепенно, поскольку возможно резкое обострение АтД при отмене препарата.
- Не рекомендуется смешивать тГКС с другими препаратами наружной терапии.
- Применение екоторых тГКС ограничено при наличии бактериальных и грибковых инфекций кожи [1].
Значительная кортикофобия пациентов обусловлена множеством побочных эффектов, возможных при постоянном применении тГКС. К последствиям применения тГКС относятся: «локальные изменения (атрофии кожи, стрии, стероидные акне, гирсутизм, розацеа, нарушения пигментации) и возможное системное действие при нанесении на обширные участки кожи в виде подавления функции оси “гипоталамус–гипофиз–надпочечники” в результате трансдермальной абсорбции препаратов» [16, 17].
2. Топические ингибиторы кальциневрина – класс местных противовоспалительных средств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Соединенных штатов Америки (FDA) в начале 2000-х гг. для лечения взрослых и детей старше 2 лет, доказавших свою эффективность и безопасность [18, 19].
На территории РФ единственными доступными препаратами этого класса являются такролимус и пимекролимус. Согласно клиническим рекомендациям, они являются «препаратами выбора при лечении атопического дерматита на чувствительных участках тела (лицо, шея, кожные складки)», на которые запрещено нанесение тГКС [16]. Механизм действия ингибиторов кальциневрина связан с ингибированием ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), подавлением их активации и пролиферации.
Применение топических ингибиторов кальциневрина ограничено детским возрастом пациентов (для пимекролимуса – с 3 месяцев, в США действует ограничение с 2 лет, для такролимуса – с 2 лет). Кроме того, при применении препаратов необходимо избегать облучения УФ, а также «топические ингибиторы кальциневрина нельзя использовать у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами» [1, 20].
Среди современных лекарственных препаратов для лечения АтД – ингибиторы цАМФ-специфической 3ʹ,5ʹ-циклической фосфодиэстеразы 4 – PDE4): крисаборол, одобренный FDA в 2016 г., и дифамиласт, одобренный к применению в Японии в 2021 г., а также прямой антагонист α-субъединицы рецепторов IL-4: дупилумаб, одобренный FDA в 2017 г. для лечения АтД средней и тяжелой степеней тяжести [15, 21]. На территории Российской Федерации зарегистрирован только один из вышепереисленных лекарственных препаратов с международным непатентованным наименованием «Дупилумаб» (торговое наименование: Дупиксент, производитель: Санофи Винтроп Индустрия, Франция) [22].
Анализ ассортимента препаратов, применяемых в лечении АтД, зарегистрированных на территории Российской Федерации
В РФ в терапии АтД используют две группы лекарственных средств – тГКС и топические ингибиторы кальциневрина. Для симптоматического улучшения могут использоваться локальные антигистаминные и противозудные средства. При присоединении инфекций различного генеза применяются антибактериальные и антимикотические агенты.
Объектом нашего исследования являются лекарственные препараты, применяемые только в лечении АтД. Антигистаминные и противозудные средства не рассматривались в исследовании в связи с их симптоматическим, эмоленты – в связи с профилактическим действиями.
Для анализа нами предварительно была составлена база исследования изучаемой группы лекарственных препаратов. В качестве источников информации использованы Государственный реестр лекарственных средств и Регистр лекарственных средств России [22, 23]. При разделении препаратов глюкокортикоидов на группы руководствовались общепринятой классификацией Miller, Munro (1980), а также американской классификацией, предложенной Американской академией дерматологов в 2006 г. и выделяющей 7 групп глюкокортикоидов. Европейская и американская классификации учитывают химическую структуру глюкокортикоида, его концентрацию, а также форму основы и степень проникновения гормона через кожу [16]. Разработанная база данных исследования включает 134 ассортиментные позиции наружных лекарственных средств, применяемые в лечении АтД в России.
Общепринятой в России является классификация Miller, Munro. Согласно данной классификации тГКС делятся на 4 класса в зависимости от степени активности. Класс 1 – слабая активность, класс 2 – умеренная, 3 – сильная, 4 – очень сильная (табл. 1).
В европейских странах и Америке больше распространена классификация, выделяющая 7 групп тГКС «в зависимости от степени их противовоспалительной активности»: начиная от 1-го (максимальная сила действия) до 7-го (минимальная) [24–26]. Особое внимание уделяется основе и вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственных средств; например, мометазона фуроат в форме мази относится ко 2-му классу активности, а мометазона фуроат в форме крема – к 4-му (табл. 2) [26].
В зарубежной классификации тГКС учитываются концентрация активного вещества, степень проникновения через кожу и оригинальность препарата [25, 26]. Например, 0,1%-ная мазь триамцинолона ацетонида под торговым названием «Аристокорт А» относится ко 2-му классу активности, однако 0,1%-ная мазь триамцинолона ацетонида под наименованием «Фторокорт» – к 3-му классу активности [25, 26].
При использовании классификации Miller, Munro тГКС очень сильной активности – класс 4 – занимают всего лишь 5,97% российского рынка. Однако при использовании классификации, принятой за рубежом, количество препаратов с очень сильной активностью – класс 1 – возрастает до 37,31%. Таким образом, при использовании системы Miller, Munro многие тГКС с очень сильной активностью могут по ошибке назначаться в качестве терапии заболевания, требующего препарата средней активности (рис. 2).
Несмотря на широкое применение (96,27% от общего числа препаратов для лечения АтД), глюкокортикоиды имеют множество недостатков. Среди них – возможные системные побочные эффекты, например, угнетение функции коры надпочечников, повышение внутриглазного давления, развитие глаукомы, синдрома Кушинга и стероид-индуцированного диабета [25]. Необходимость делать перерыв в использовании после 2 недель непрерывного применения, даже в случаях сохранения симптомов дерматита, возможность обострения при отмене препарата, поэтому дозу глюкокортикоида необходимо снижать заранее и постепенно. Кроме того, доступен небольшой спектр глюкокортикоидов, разрешенных к применению в детской практике. Применение у «беременных тГКС с высокой активностью может приводить к внутриутробной задержке роста и угрозе подавления функции коры надпочечников плода» [1].
В последнее время «рекомендуют метод проактивного лечения: длительное использование малых доз топических противовоспалительных препаратов на пораженные участки кожи» [1, 16]. Однако это значительно удлиняет время использования глюкокортикоидов и повышает риск возникновения побочных эффектов. Еще одним недостатком терапии глюкокортикоидами является невозможность комбинированного лечения с применением других агентов. На рынке существуют лекарственные формы с салициловой кислотой, неомицином, но спектр веществ, совместимых с глюкокортикоидами, довольно ограничен.
Заключение
АтД является важной медико-социальной проблемой, распространенность которой связана с ухудшением качества окружающей среды, что приводит к увеличению тяжести течения болезни, повышению доли осложненных форм, что существенно влияет на экономический и социальный статус как пациента, так и заболевания.
Согласно литературным данным, 96,27% от общего числа препаратов для лечения АтД составляют тГКС. Глюкокортикоиды обладают множеством побочных эффектов, однако являются препаратами первого выбора в терапии АтД. На основании вышеизложенного можно сделать вывод о необходимости разработки и вывода на рынок новых препаратов для лечения АтД. Расширение возможности лечения легких и средней тяжести состояний АтД при помощи разработанных препаратов позволит избегать назначения тГКС с более серьезными побочными эффектами.
